综述：非侵入性脑刺激技术对阿尔茨海默病和轻度认知障碍个体认知功能的有效性：一项系统综述与荟萃分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Effectiveness of noninvasive brain stimulation techniques on cognitive function in individuals with Alzheimer’s disease and MCI: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：非侵入性脑刺激（NIBS）可能缓解阿尔茨海默病（AD）个体的认知损害。然而，临床发现仍不一致，凸显了需要进行系统综述与荟萃分析以阐明NIBS的有效性。目的：比较NIBS和假刺激对AD个体整体认知的影响。方法：从PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trials中，使用相关检索词识别随机对照试验。使用客观量表评估认知结果，并采用随机效应模型计算合并的标准化均数差及95%置信区间（CI）。结果：NIBS与AD个体整体认知的显著改善相关，通过简易精神状态检查（MMSE；标准化均数差=0.58，95% CI=0.32至0.84，p<0.001）和阿尔茨海默病评定量表-认知子量表（ADAS-Cog；标准化均数差=-0.40，95% CI=-0.68至-0.13，p=0.004）测量。亚组分析显示，当患者稳定用药时间≤3个月（MMSE评分）、干预持续6周且NIBS单独使用时，治疗有效。更长的药物治疗时间与MMSE评分上NIBS疗效降低相关，这一发现在荟萃回归和亚组分析中均一致。基于MMSE结果的认知获益在治疗后4周和8周时仍得以维持。结论：本荟萃分析为NIBS对AD常见认知结果的影响提供了证据，并探讨了与样本和干预特征相关的潜在调节因素。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251065634

1 引言
根据世界卫生组织，2019年全球有超过5000万痴呆症患者，预计到2050年将增至1.39亿。与痴呆症相关的经济负担可能从2019年的每年1.3万亿美元翻倍至2030年的2.8万亿美元。神经认知障碍，包括轻度认知障碍（MCI）和痴呆症，不仅对患者本人构成挑战，也对其家庭造成负担。照顾痴呆症和认知障碍患者涉及高昂的经济和照护负担，家庭照护者每天平均提供9小时照护，持续4年以上。随着痴呆症进展，每次身体活动功能下降可能导致每月额外增加近5小时照护时间。因此，必须确定有效的干预策略以减缓痴呆症进展并减轻与照护过程相关的主要身心问题。
科学和医学的进步促进了新型创新技术照护模式的研究。例如，非侵入性脑刺激（NIBS）技术可通过调节皮层神经元兴奋性诱导大脑神经可塑性。NIBS技术包括重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）；rTMS通过重复磁脉冲诱发神经元放电，而tDCS使用弱直流电改变静息膜电位。通过长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）样机制，这两种方法均显示出对认知障碍个体记忆和认知功能的潜在益处。与tDCS相比，rTMS直接诱发神经元活动，可能产生更局灶的神经调节效应，而tDCS以更简单、更便携的方式调节神经元兴奋性。尽管一项荟萃分析显示NIBS对帕金森病（PD）患者6个认知领域的疗效可能有限，但另一项荟萃分析报告rTMS和tDCS显著改善了MCI患者的记忆功能，且rTMS效果优于tDCS。此外，Teselink等人的荟萃分析报告NIBS技术显著改善整体认知，但大多数关于认知功能效应的亚组分析仅关注rTMS和AD患者，未考虑tDCS或MCI患者。共有11项关于rTMS对AD患者影响的荟萃分析报告了整体认知功能的显著改善，仅一项研究显示简易精神状态检查（MMSE）测量的认知无显著改善。三项关于tDCS对AD患者影响的荟萃分析显示整体认知显著改善，但一项研究指出这些效应在长期随访中不显著。总体而言，临床试验在NIBS技术对AD患者认知结果的影响方面提供了不一致的结果。
NIBS技术也可与各种非药物方式联合使用，如认知训练（CT）和有氧运动，以产生协同效应。CT包括一套标准任务，旨在反映特定认知功能，涉及记忆、注意和执行处理等认知领域，并根据个体能力水平调整任务。CT可个体或团体进行，通过纸笔或互联网训练。一项聚焦于NIBS联合CT的荟萃分析显示，在MCI和AD患者中，tDCS联合CT具有显著的短期积极效应。另一项关于NIBS联合CT的荟萃分析报告，在MCI和AD患者中，rTMS联合CT对阿尔茨海默病评定量表-认知子量表（ADAS-Cog）和MMSE具有显著的即时积极效应；在随访期间，ADAS-Cog上的积极效应得以保留，但MMSE上未保留。因此，需要更多对照研究提供关于NIBS联合CT干预有效性的有力循证见解。此外，应评估NIBS和CT对AD患者认知的短期和长期协同效应。
认知障碍个体主要需要维持日常生活。NIBS技术是非侵入性的，通常耐受性良好，报告的不良反应极少。它们可单独使用或与CT联合使用。这些技术为阿尔茨海默病（AD）患者，包括前驱期或早期AD患者，提供了一种高度包容、支持性的选择。本研究特别关注AD谱系人群。然而，NIBS技术的疗效因多种因素而异，包括人口学特征（年龄、疾病阶段和药物使用）、实施特征（刺激类型和靶区、辅助CT和训练实施模式[居家或实验室]）、干预方案特征（时长、持续时间、频率和暴露时间）以及结果测量参数（整体认知和认知领域）。在本荟萃分析中，研究人员评估了NIBS技术（单独使用和联合CT）对AD和MCI患者的影响，以及其对整体认知影响的保留时间。研究人员还考虑了不同的干预参数、样本特征和认知功能，阐明了最佳治疗方案。此外，研究人员总结了常用干预参数，并探讨了与治疗效果相关的潜在因素，包括干预特征、样本特征和认知领域。研究结果可能有助于未来的随机对照试验（RCT）产生有力证据，证实NIBS技术的疗效。

2 方法
2.1 研究检索与筛选
系统检索了四个电子数据库：PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trials，检索时间截至2025年6月22日。检索策略包括与目标人群（如痴呆症和AD）、干预类型（如rTMS、tDCS、TMS和tES）以及研究设计（如RCT）相关的关键词。通过手动检索相关综述，识别了额外可能符合条件的文献。本研究旨在全面回顾所有关于对痴呆症患者实施NIBS技术对认知功能影响的研究。因此，为确保捕获所有相关信息，通过全文筛选评估文献的纳入资格。本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，研究方案已在PROSPERO注册（CRD 420251065634）。

2.2 纳入标准与结果测量
仅纳入报告NIBS技术对AD和MCI患者RCT的文献。符合以下标准的研究纳入分析：（1）参与者经医生或使用有效诊断工具确认临床诊断为AD、可能AD、早期AD或AD相关认知障碍，基于《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）、NINCDS-ADRDA阿尔茨海默病标准或临床痴呆评定量表（CDR）标准；（2）使用NIBS作为主要干预，包括单独使用或联合CT；（3）包含对照组（对照包括常规护理或假干预）；（4）使用标准化评估工具测量研究结果，并至少描述一个针对认知功能的结果；（5）研究设计为RCT。排除标准包括：（1）纳入健康个体或患有其他精神或神经疾病（如重度抑郁症、严重脑损伤、其他神经系统疾病或昏迷）的患者，或非AD型痴呆症（如路易体痴呆、额颞叶痴呆、血管性痴呆或帕金森病）患者，或动物模型；（2）干预涉及光生物调节或低水平激光治疗；（3）对照组接受任何形式的NIBS；（4）缺乏感兴趣结果的数据；（5）研究设计非RCT；（6）仅以非英文语言发表。
两位研究人员独立筛选和审查每项研究，如有分歧，由第三位研究人员协商达成共识。从每项研究中提取以下数据：发表年份、研究设计、参与者人数、干预方案和研究结果。将研究针对的整体认知功能作为主要结果终点；随访结果和若干其他认知领域（即记忆、语言、理解、实践、定向）作为次要结果。

2.3 数据分析
提取从基线到终点的平均变化分数及其标准差，以及每个评估点每组参与者人数。使用Jruler提取仅以图形格式提供的数据。使用Cochrane偏倚风险工具2.0评估纳入RCT的质量和偏倚风险。统计分析使用Review Manager中的随机效应模型进行，并使用Comprehensive Meta-Analysis估计治疗效率和发表偏倚。使用Hedges' g计算标准化均数差以校正小样本偏倚。使用χ²检验生成的Q统计量和I²统计量评估异质性程度。按NIBS模式进行的亚组分析作为探索性事后方法，以调查异质性的潜在来源。结果解读时需特别谨慎。使用随机效应模型计算均数差和95%置信区间（CI）进行结果分析。进行Begg检验以确定效应量秩次的相关性。采用Egger回归不对称检验分析估计干预效应与测量样本量之间的关联。使用荟萃回归分析评估6种干预时间变量的效应：总干预周期（周数）、总干预次数（每周次数×周数）、总干预时间（次数×每次时长×周数）、每周干预频率、每次干预时长和每周干预暴露时间（每周次数×每次时长）。

3 结果
3.1 研究筛选
初步检索获得1959篇文献，剔除898篇重复后，对1061篇文献进行标题和摘要筛选。保留68篇文献进行全文评估，其中31篇被排除，原因包括：两组均应用NIBS、实验组同时接受药物治疗、干预过程不明确、重复研究、非RCT设计、缺乏可用结果数据、参与者为健康人或非AD痴呆症。最终37项RCT纳入定性分析。

3.2 研究特征
纳入RCT的特征表列出了作者、年份、国家、研究设计、出生队列、药物状态、参与特征、随访、样本量、年龄、性别等。其中2项为交叉试验，其余为单组RCT。研究发表于2012年至2025年，来自多个西方国家和非西方国家。共17项RCT纳入来自三个出生队列的AD患者；3项纳入遗忘型MCI（aMCI）患者，1项纳入aMCI至中度AD，4项纳入轻度AD，3项纳入中度AD，23项纳入轻中度AD，2项纳入轻重度AD，1项未指定痴呆阶段。脱落率在12项RCT中为11-20%，3项RCT中>20%，22项RCT中为0-10%。

3.3 主要结果终点
共23项RCT进行了基于MMSE的认知功能分析，结果显示NIBS组564名个体与对照组443名个体之间认知功能存在显著差异（SMD=0.58，95% CI=0.32至0.84，I²=72%，p<0.001）。亚组分析评估了不同NIBS技术形式（rTMS、tDCS、rTMS联合tDCS或间歇性θ爆发刺激（iTBS））、干预周期和人群特征（西方或非西方种族、稳定用药期）。在NIBS技术中，单独应用rTMS或tDCS时效应量较大。将NIBS作为独立干预的效应量显著大于联合CT或其他治疗。关于干预周期，2周和4周治疗的效应量大于1周、6周或>6周。非西方国家研究的效应量大于西方国家。关于稳定用药持续时间，荟萃回归结果显示更长的药物治疗时间与NIBS治疗效果降低相关（斜率=-0.1046/周，p=0.0225）。亚组分析显示，未接受药物治疗或稳定用药≤3个月的参与者改善更大。
在11项RCT中，ADAS-Cog认知功能分析显示NIBS组394名个体与对照组282名个体之间存在显著差异（SMD=-0.40，95% CI=-0.67至-0.13，I²=62%，p=0.004）。亚组分析表明，rTMS单独应用效应量更大；NIBS作为独立干预的效应量大于联合CT；6周干预的效应量显著；非西方参与者效应量更大；稳定用药期未指定的研究显示显著治疗效果。

3.4 次要结果随访
在13项RCT中，MMSE随访分析显示NIBS组306名个体与对照组208名个体之间存在显著差异（SMD=0.56，95% CI=0.24至0.88，I²=63%，p<0.001）。亚组分析显示，rTMS单独应用效应量更大；NIBS作为独立干预效应量更大；4周和8周随访效应量较大；非西方种族效应量更大；较短用药期（无用药或≤3个月）效应量更大。
在8项RCT中，ADAS-Cog随访分析显示NIBS组292名个体与对照组182名个体之间无显著差异（SMD=-0.25，95% CI=-0.52至0.01，I²=41%，p=0.05）。亚组分析未发现显著维持效应。

3.5 逐一剔除敏感性分析和荟萃回归分析
逐一剔除敏感性分析显示结果无变化。荟萃回归分析显示，6种时间变量对MMSE认知功能评分无显著影响。然而，根据ADAS-Cog评分，总干预时间（β=-0.061，Q=7.88，df=1，p=0.005）和总干预次数（β=-0.033，Q=3.92，df=1，p=0.048）缓解了认知损害程度。

4 讨论
本系统综述和荟萃分析纳入37项研究，考察了NIBS对AD个体（包括前驱期或早期AD）认知功能的影响。分析有三个主要发现。首先，不同NIBS技术与MMSE约1.84分和ADAS-Cog约2.01分的改善相关，提示适度但可能具有临床意义的获益。然而，研究间存在中度异质性。荟萃回归分析显示，干预特征（特别是总治疗持续时间和总次数）解释了部分研究间变异，但仍有残留异质性。亚组分析进一步显示，不同国家之间的异质性不同，西方国家MMSE结果和非西方国家ADAS-Cog结果无异质性。剩余变异可能归因于教育水平、认知评估工具的语言适应和基线人口学特征差异。因此，应谨慎解读合并结果。
其次，若干干预持续时间（MMSE为2周和4周，ADAS-Cog为6周或更长）与持续认知获益相关。根据MMSE结果，干预结束时观察到的治疗效应在治疗后4至8周仍得以维持。
最后，与研究相关的人群特征与治疗效应变异相关。非西方国家研究效应量大于西方国家，但需谨慎解读。此外，基于MMSE结果，稳定用药期至少3个月与NIBS后整体认知的较大改善相关。

4.1 干预实施特征（刺激类型、刺激靶区、辅助CT和训练实施模式）
研究结果表明，NIBS显著改善了早期可能AD和轻至重度AD患者的整体认知功能（MMSE共23项RCT，SMD=0.58；ADAS-Cog共10项RCT，SMD=-0.44）。两项既往荟萃分析报告了类似结果。在刺激类型亚组分析中，rTMS和tDCS在MMSE上均显示显著改善，但tDCS在ADAS-Cog上无显著效果。在NIBS单独使用与联合CT的亚组分析中，ADAS-Cog和MMSE评分均有改善，但联合CT的效果在ADAS-Cog上更显著，而MMSE上未达显著。关于训练实施模式，仅4项RCT涉及居家tDCS，并报告了对认知功能的积极影响。在纳入研究中，17个靶区被提及，最常见的是左背外侧前额叶皮层（DLPFC），占24%的研究。

4.2 干预方案特征（时长、持续时间、频率和暴露时间）
NIBS后认知效应的持续时间是关键问题。亚组分析显示，MMSE评分在2周和4周干预后显著提高，ADAS-Cog评分在6周或更长干预后显著降低。两项既往荟萃分析显示认知功能在干预结束后持续改善。本研究中，MMSE评分的改善在NIBS完成后4至8周得以维持，而ADAS-Cog评分未显示持续效应。荟萃回归分析显示，6种干预时间变量对MMSE评分无显著影响，但ADAS-Cog评分显示总干预时间和总干预次数缓解了认知损害程度。研究确定了四种常见给药方案，每周暴露时间从10至60分钟不等，通常为连续5至7天，每次20分钟。

4.3 样本特征（疾病程度和药物情况）
关于疾病严重程度，基于MMSE的亚组分析显示NIBS对aMCI-轻度AD和轻中度AD患者有显著积极效应，对中度AD患者不显著。基于ADAS-Cog的亚组分析显示轻中度AD和中度AD患者均有显著改善。然而，不同疾病严重程度之间效应量无显著差异。关于药物情况，荟萃回归显示更长的药物治疗时间与NIBS治疗效果降低相关，亚组分析支持这一发现，表明早期实施NIBS可能最大化其治疗获益。

4.4 局限性
本研究存在若干局限性。首先，37项RCT中有14项样本量较小，可能限制统计效力。其次，按地理区域和NIBS模式进行的亚组分析为探索性事后方法，需谨慎解读。第三，若干潜在重要的刺激相关因素未能充分考察，如刺激部位、参与者特异性解剖特征。第四，某些变量包含大量类别，使分析复杂化。最后，部分合格RCT未报告相关结果均数，或通讯作者未提供数据，无法纳入荟萃分析。

5 结论
本荟萃分析评估了NIBS对AD和MCI个体认知功能的影响。研究结果表明，NIBS，特别是rTMS，与MMSE和ADAS-Cog测量的整体认知适度改善相关。短期干预（2-6周）后观察到认知获益，且MMSE结果证实治疗结束时获得的改善在4-8周随访期间得以维持。此外，药物治疗可能与NIBS治疗效果降低相关。由于研究间存在中度异质性以及若干亚组分析的探索性性质，应谨慎解读这些发现。