《Frontiers in Endocrinology》：Mapping the evidence and research gaps on preimplantation genetic testing for aneuploidy in recurrent implantation failure: a scoping review
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背景：反复种植失败（RIF）是辅助生殖技术（ART）中一种复杂且异质性的疾病，其病因不明，基于证据的管理策略有限。植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）被提议通过选择整倍体胚胎来改善生殖结局；然而，其在RIF中的临床效用仍存在争议。方法：本范围综述旨在系统绘制
背景：反复种植失败（RIF）是辅助生殖技术（ART）中一种复杂且异质性的疾病，其病因不明，基于证据的管理策略有限。植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）被提议通过选择整倍体胚胎来改善生殖结局；然而，其在RIF中的临床效用仍存在争议。方法：本范围综述旨在系统绘制关于PGT-A在RIF中作用的现有证据。全面的文献检索确定了18项评估RIF患者接受PGT-A与常规体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）相比的生殖结局的研究。提取数据并按关键结局（包括植入率（IR）、临床妊娠率（CPR）、活产率（LBR）和流产率（MR））进行叙述性综合。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量，并探讨了异质性来源，包括RIF定义、PGT-A方法和患者亚组的变异性。结果：几项研究报告在单个胚胎移植（ET）水平上结局改善，包括PGT-A后每次移植的IR、CPR和LBR较高。然而，在患者水平评估结局时，这些发现并不一致。特别是，累积活产率（CLBR）在PGT-A组和非PGT-A组之间总体相当，尤其是在原因不明RIF（uRIF）或特发性RIF（iRIF）人群中。同样，尽管胚胎选择改善，但各项研究的MR基本未变。亚组分析表明，在胚胎相关种植失败（IF）可能性较高的患者中，如高龄产妇（AMA），PGT-A可能提供更大益处，而在uRIF/iRIF队列中观察到的益处有限。总体而言，在RIF定义、实验室方法和临床方案方面存在显著异质性。结论：现有证据表明，在选定的RIF人群中，PGT-A可能通过增加每次ET成功的概率来提高治疗效率。然而，它并不能持续改善CLBR或减少流产风险，这凸显了IF的多因素性质。因此，PGT-A应被视为个体化治疗策略的一部分，而非所有RIF患者的普遍干预措施。需要使用标准化定义和方案的进一步前瞻性研究来更好地确定其临床作用。
1 引言
反复种植失败（RIF）仍然是辅助生殖技术（ART）中最具挑战性和了解最不充分的疾病之一。尽管体外受精（IVF）取得了重大进展，但一部分患者在移植形态学上高质量的胚胎后仍反复未能实现植入。该领域的主要局限之一是缺乏普遍接受的RIF定义，诊断标准因失败胚胎移植（ET）次数、胚胎质量和发育阶段而在各研究中差异很大。这种异质性反映了种植失败（IF）的复杂多因素性质，这不仅涉及胚胎能力，还涉及子宫内膜容受性（ER）、子宫因素、免疫机制和系统性母体状况。胚胎非整倍体一直被认为是IF和早期妊娠丢失的重要贡献者，尤其是在高龄产妇（AMA）女性中。这一生物学原理导致了植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）的发展，其目的是通过在移植前选择整倍体胚胎来改善生殖结局。技术进步，特别是从阵列比较基因组杂交（aCGH）向下一代测序（NGS）的转变，提高了染色体评估的分辨率，并能够检测胚胎嵌合现象。尽管有强烈的生物学原理，PGT-A的临床有效性仍存在争议。最近的荟萃分析表明，PGT-A可能在单个ET水平上改善生殖结局，包括IR、CPR和LBR，特别是在选定的患者人群中。然而，在患者水平评估结局时，这些益处不太一致，特别是关于累积活产率（CLBR），在未选择的IVF人群中尚未证明有明显优势。此外，对胚胎损耗、嵌合胚胎的临床意义、假阳性非整倍体发现以及滋养外胚层（TE）活检对胚胎活力的潜在影响的担忧持续存在。这些不确定性反映在当前临床指南中。美国生殖医学学会（ASRM）实践委员会（2024）得出结论，在IVF中常规使用PGT-A仍然存在争议，强调现有证据是异质性的，不足以支持普遍应用。重要的是，RIF本身不太可能代表单一的生物实体。相反，新出现的证据表明，IF可能主要源于胚胎相关机制、子宫内膜功能障碍或两者结合，这可能解释了PGT-A在不同患者群体中临床有效性的异质性。解释现有证据的另一个主要挑战是各研究间显著的方法学异质性。RIF定义、患者人群、移植时胚胎阶段、PGT-A平台、嵌合阈值和胚胎分类标准的变异性显著限制了可比性并导致相互矛盾的发现。此外，大多数系统综述和荟萃分析评估的是异质性IVF人群中的PGT-A，而不是专门针对RIF，从而限制了其结论对该独特临床状况的适用性。因此，本范围综述旨在系统绘制和综合关于PGT-A在RIF患者中使用的当前证据。具体而言，本综述试图评估与PGT-A相关的生殖结局，包括IR、CPR、LBR和MR，同时探索胚胎倍性状态如何影响该人群的植入成功率。此外，研究人员提出了区分胚胎驱动、子宫内膜驱动和混合形式RIF的概念框架，旨在为患者选择和PGT-A在该异质性疾病中的临床作用提供基于生物学的视角。
2 材料与方法
2.1 方法学
本范围综述根据系统综述和荟萃分析扩展的范围综述首选报告项目（PRISMA-ScR）2018指南设计，确保证据映射的结构化和透明方法。
2.2 伦理声明
不需要机构审查委员会（IRB）批准或知情同意，因为本研究完全基于先前发表在同行评审期刊上的数据。
2.3 目标
本范围综述旨在系统绘制和综合关于PGT-A在RIF患者中作用的现有证据。鉴于文献的异质性和关于PGT-A在该环境下临床效用的共识缺失，综述旨在探索证据模式、总结报告的生殖结局并确定知识空白和持续争议领域。
2.4 研究问题
2.4.1 主要问题
目前有哪些关于PGT-A在RIF患者中使用的证据？
2.4.2 次要问题
RIF患者接受PGT-A后报告了哪些生殖结局？关于PGT-A对RIF流产结局影响的证据是什么？胚胎倍性状态如何影响RIF患者的植入成功率？
2.5 来源查询
在四个主要电子数据库进行了全面的文献检索：PubMed-MEDLINE、Web of Science（WOS）、Scopus和Excerpta Medica dataBASE（EMBASE）。选择这些来源是因为它们互补的索引系统和广泛的生物医学研究覆盖，允许更包容地检索相关研究。检索涵盖2016年4月1日至2026年4月1日期间，聚焦于该领域的近期发展和临床适用证据。选择此时间范围是因为它包含了向当代PGT-A实践的过渡，包括囊胚期TE活检和基于NGS的染色体筛查，这些已成为主要的临床方法。早期研究经常依赖卵裂期活检和荧光原位杂交（FISH），这些方法不再常规使用，可能无法准确反映当前临床实践。检索策略主要依赖自由文本关键词，并在适用处辅以受控词汇。核心术语包括“Recurrent Implantation Failure”、“RIF”、“Repeated Implantation Failure”、“Preimplantation Genetic Testing”、“Pre-implantation Genetic Testing”和“Aneuploidy”。其中，只有“Aneuploidy”被正式索引为MeSH术语；其余术语不是MeSH中的标准化描述符，因此作为自由文本关键词及其应用的相关同义词，以增强检索策略的敏感性。更广泛生殖术语被故意排除在主要检索框架之外。认为它们的纳入可能会大幅扩大检索范围并降低相对于目标研究问题的特异性。
2.6 检索字符串
布尔运算符，包括“AND”和“OR”，用于构建主要检索（检索#1）作为单个查询。随后应用了额外的组合和细化来开发次要检索策略（检索#2），旨在优化敏感性和特异性之间的平衡。
2.7 研究选择
所有检索到的参考文献都被导入Mendeley参考管理软件进行组织和去重。自动重复检测后进行手动验证以确保记录一致性。所有贡献者独立筛选标题和摘要，然后对符合预定义资格标准的研宄进行全文评估。全文评估由多位研究人员进行。选择过程中遇到的任何差异通过讨论解决直到达成共识。
2.8 数据提取
数据提取由多位研究人员使用Microsoft Excel 2010中开发的标准化表格进行。该工具还促进了数据的组织、分类和综合。提取的信息包括一般研究特征，如作者、出版年份、国家、研究设计和样本量。此外，记录了与研究对象相关的特定变量，包括每项研究中应用的RIF定义、使用的PGT-A方法类型和分析的胚胎发育阶段。还系统记录了临床结局，包括IR、CPR、LBR和MR，以支持对报告结果的全面概述。
2.9 纳入与排除标准
如果研究报告了原始研究数据、涉及人类参与者并专门评估了PGT-A在诊断为RIF的患者中的使用，则有资格纳入。仅考虑以英文发表并在同行评审期刊中编入索引的文章，无论研究设计如何。如果研究代表二次文献，特别是综述、荟萃分析、社论或评论，基于动物或体外模型，或未包含明确定义的RIF人群，则被排除。此外，缺乏相关临床结局数据的研究被排除在分析之外。
2.10 方法学质量评估
使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对包含的观察性研究的方法学质量进行评估，该量表评估三个领域：选择（最多四颗星）、可比性（最多两颗星）和结局（最多三颗星），最高得分为九颗星。研究根据NOS编码手册独立评估。采用以下阈值进行解释：得分为7-9星的研究被认为具有高方法学质量，5-6星为中等质量，≤4星为低质量。关于研究评估的分歧通过讨论和共识解决。NOS用于评估观察性研究的方法学质量；但是，不应将其解释为证据确定性的正式衡量标准。鉴于本综述的范围性质和回顾性观察性研究的主导地位，质量评估旨在将研究结果情境化，而不是支持定量比较或证据分级。
3 结果
3.1 结果数量与最终纳入
总共从数据库检索中识别出1187条记录。去除重复记录后，剩余123条记录进行标题和摘要筛选。在此步骤之后，97条记录因标题和摘要评估被排除，26份报告被寻求检索。其中，2份报告未被检索到，留下24篇全文文章进行资格评估。随后，6份报告在全文审查后被排除，原因是与研究问题无关、研究设计不当、缺乏明确定义的RIF人群或临床结局报告不足。最终，18项研究符合资格标准并被纳入本范围综述。
3.2 方法学质量评估与证据叙述性综合
在18项纳入的研究中，NOS评分范围从5到8星，表明现有证据的整体方法中度至高度质量。八项研究被评为高质量（NOS评分=8），两项研究得分为7，五项研究被评为中等质量（6星），三项研究获得5星。没有研究被归类为低质量。最频繁的方法学局限性与可比性和结局领域有关。几项研究未采用匹配策略或多变量调整重要混杂变量，导致可比性得分较低。此外，许多研究未明确报告失访或提供关于随访充分性的足够信息。尽管总体NOS得分良好，但在解释现有证据时应谨慎。大多数研究是单中心进行的回顾性队列，样本量相对较小，纳入标准异质性大。此外，RIF的定义在各研究中差异很大。额外的异质性来自PGT-A平台（aCGH、SNP阵列或NGS）、活检策略、ET政策和生殖结局报告的不同。因此，尽管几项研究表明PGT-A后每次ET的IR、CP或LBR有所改善，但整体证据体系应谨慎解释。现有文献的方法学异质性和观察性性质限制了因果推断的强度，并排除了关于在RIF患者中常规使用PGT-A的明确结论。
3.3 植入率与临床妊娠
总体而言，现有证据表明，在多个RIF队列中，PGT-A与更高的IR和CPR相关，特别是当按每次ET评估结局时。然而，这些发现在所有研究中并不一致，并且患者选择、RIF定义、胚胎质量和辅助子宫内膜干预的显著异质性限制了直接比较并排除了明确结论。Sato等人的前瞻性研究报告，PGT-A后的CPR显著高于非PGT-A组。Pantou等人报告，接受PGT-A的RIF患者的IR显著高于RIF对照组。较大的回顾性队列支持了这一效应方向。Gu等人证明，在倾向评分匹配前后，RIF-PGT-A组的hCG阳性率和CPR显著更高。同样，Wang等人报告RIF+PGT-A组每次移植的CPR高于RIF+无PGT-A组，而Du等人观察到接受PGT-A的年轻RIF患者的CPR显著更高。总的来说，这些发现表明整倍体胚胎选择可能增加单次移植尝试中实现临床妊娠的概率。然而，当PGT-A与子宫内膜干预一起评估时，益处显得更为微妙。Cozzolino等人发现PGT-A改善了中度RIF的IR，而在重度RIF中未观察到这种效应，并且将PGT-A与ERA结合并未增强该效应。Fodina等人同样报告仅在FET+PGT-A组中生化妊娠率和CPR显著更高，而单独使用ERA或ERA联合PGT-A未显示出优越结局。相比之下，使用个性化子宫内膜方法的研究报告了更令人鼓舞的结果。Gajjar等人观察到当PGT-A与OpERA结合时，IR和CPR显著更高。同样，Amin等人报告接受ERA引导的个性化ET和PGT-A的RIF患者比未进行胚胎遗传筛查的患者获得了更高的生殖结局。这些发现表明，在选定的RIF人群中，胚胎染色体能力与子宫内膜同步可能具有协同作用。相反，多项研究未能证明PGT-A的明显优势，特别是在iRIF或uRIF中。Tong等人发现年轻和年长RIF患者在整倍体ET后的IR或CPR无显著差异。在iRIF和uRIF中，Shi等人和Mei等人分别报告PGT-A与常规IVF/ICSI之间的IR、CPR和CPR无显著差异。与这些发现一致，Liu等人发现在按产妇年龄分层后，累积CPR没有改善。另一层复杂性是，改善的早期结局并不总是转化为后期生殖结局的统计显著改善。Kim等人报告PGT-A组RIF患者的IR和CPR显著更高，而每临床妊娠的持续妊娠/活产率无显著差异。Kato等人在RIF方案中观察到IR和CPR显著改善，而在随后的研究中，RIF亚组内IR或CPR无显著差异。Lee等人同样报告PGT-A后RIF的生殖结局并不明显优于其他高风险指征，进一步强调RIF特异性益处各研究间不一致。综上所述，这些发现表明PGT-A可能改善选定RIF人群的每次移植IR和CPR，特别是在胚胎非整倍体可能是主要限制因素的场合。然而，在uRIF/iRIF队列中缺乏一致的益处，以及早期和后期终点之间频繁的分离表明，IF不能仅用胚胎倍性来解释。相反，现有证据支持一个多因素模型，其中胚胎能力、ER、子宫因素和患者特异性特征共同决定生殖成功。
3.4 活产率
LBR的模式在很大程度上反映了植入和临床妊娠结局所看到的模式。几项研究报告PGT-A后每ET的LBR显著更高，而其他研究观察到数值上有利但无统计学意义的差异或组间结局相当。当累积性或按患者评估LBR时，证据变得更加异质性。每次移植分析通常有利于PGT-A。Sato等人报告PGT-A组每ET的LBR显著高于对照组，Pantou等人同样观察到接受PGT-A的RIF患者每ET的活产更高。在较大的回顾性队列中，Gu等人显示LBR优势在倾向评分匹配后变得显著，而Kim等人也观察到PGT-A后每ET的持续妊娠/LBR显著更高，但当按总周期分析时无显著差异。PGT-A单独与整合的胚胎-子宫内膜策略之间的区别对LBR尤其相关。Kozyra等人报告接受单独PGT-A的患者活产几率高1.5倍，但这种差异无统计学意义；相比之下，将PGT-A与个体化植入窗（IW）评估相结合与显著更高的活产可能性相关。这些发现表明，在选定的RIF人群中，仅优化胚胎选择可能不足，除非同时解决子宫内膜时机问题。尽管有这些有利的发现，但并非所有研究都证实了LBR益处。Kato等人发现接受微刺激IVF的RIF患者每ET的LBR无显著差异，Lee等人未证明接受PGT-A的RIF患者与其他高风险IVF人群相比有明确的活产优势。当累积评估LBR时，证据更加矛盾。Liu等人在大型uRIF队列中报告PGT-A后CLBR无显著改善。同样，Sato等人显示较高的每ET LBR并未转化为显著较高的每患者LBR。Kato等人报告组间累积结局有显著差异，尽管这些发现似乎主要由特定患者亚组驱动，特别是AMA女性。在iRIF中，Shi等人发现PGT-A与常规IVF/ICSI相比LBR无显著差异。综上所述，这些发现强调了一个重要的临床区别：PGT-A可能改善选定RIF人群每次移植的活产概率，但并不一致地增加每名患者的累积活产概率。因此，PGT-A的主要益处可能在于通过减少不成功的移植或缩短获得可行妊娠的时间来提高治疗效率，而不是普遍提高所有RIF人群的绝对生殖成功率。
3.5 流产率
与植入、临床妊娠和每移植活产结局不同，在RIF人群中MR未显示随PGT-A的一致改善。在大多数研究中，流产的减少不存在、无统计学意义或限于特定环境，尽管移植了整倍体胚胎。几项研究报告PGT-A组和非PGT-A组之间的MR无显著差异。Sato等人尽管证明了PGT-A后CPR和LBR更高，但发现每临床妊娠的MR相当。Gu等人同样报告在倾向评分匹配前后MR均无降低。Du等人也发现PGT-A组和对照组之间的自然流产率无显著差异，尽管PGT-A组的CPR显著更高。这种缺乏一致的流产益处也在uRIF和iRIF队列中显而易见。Shi等人报告PGT-A和常规IVF/ICSI之间的MR相似，而Mei等人发现uRIF患者的流产相关结局相当。Liu等人同样观察到PGT-A后临床妊娠丢失无显著减少。按年龄分层产生类似结果，PGT-A和常规IVF/ICSI组之间的总体妊娠丢失或特定三月期丢失无显著差异。其他研究强化了同一结论。Kim等人报告接受PGT-A的RIF患者的早期妊娠丢失率在数值上较低，但未达到统计学意义。Wang等人也发现RIF+PGT-A与RIF+无PGT-A相比MR无显著降低，而Pantou等人报告早期流产率相当。Tong等人同样发现每次移植的MR无显著差异，Lee等人未发现RIF与其他高风险IVF指征之间的流产率有显著差异。Fodina等人进一步报告单独使用ERA或ERA联合PGT-A均未显著影响流产相关结局，支持了改善的妊娠率不一定转化为减少的妊娠丢失的观点。只有有限的证据表明在特定条件下可能减少妊娠丢失。Gajjar等人报告当PGT-A与OpERA结合时流产率较低，表明当胚胎选择与子宫内膜优化相结合时，流产相关结局可能改善。Kato等人在某些分析中也报告了组间MR的显著差异，尽管这些发现在所有RIF亚组中并未一致重现，并且鉴于研究设计、亚组组成和结局定义应谨慎解释。总的来说，这些发现表明PGT-A并不一致地降低RIF人群中的MR。这种改善的植入或临床妊娠结局与未改变的MR之间明显的分离表明，植入后的妊娠丢失可能受到超出胚胎非整倍体的机制影响。ER、子宫环境、免疫因素和系统性母体因素因此在移植整倍体胚胎后仍可能具有临床相关性。
3.6 胚胎倍性在植入成功中的作用
胚胎倍性始终是RIF患者植入能力的主要生物学决定因素，为使用PGT-A提供了强有力的生物学原理。在多个队列中，整倍体胚胎的选择和移植与更高的IR和CPR以及多项研究中的每ET LBR相关。这些发现支持了染色体能力是成功植入和早期妊娠建立的先决条件这一概念。然而，现有证据也表明，仅靠整倍体并不能完全解释植入成功。在几个RIF人群中，包括年轻和年长队列，已经记录了移植整倍体胚胎后的持续性IF。此外，即使在PGT-A改善了早期生殖终点（如IR或CPR）的研究中，下游结局包括持续妊娠、流产或累积活产通常保持不变。这些观察结果表明，消除非整倍体胚胎并不能完全解决IF背后的生物学复杂性。这种改善的胚胎选择与不一致的总体生殖成功之间的明显分离得到了进一步支持，研究显示在特定RIF亚组中PGT-A和常规IVF/ICSI策略之间的结局相当。同样，尽管PGT-A与改善的每移植活产相关，但患者水平的累积结局仍然可变且经常不变，特别是在原因不明的RIF人群或无明确增加的异常倍性负担的患者中。因此，胚胎倍性似乎是一个重要但非唯一的生殖成功决定因素。重要的是，胚胎倍性与植入之间的关系可能受额外的生物学和临床因素调节。几项研究表明，胚胎能力与ER和子宫环境相互作用，而不是作为成功的孤立决定因素。这一概念得到以下事实的支持：将胚胎选择与子宫内膜优化策略（如ERA引导或基于IW的方法）相结合，可能在选定的RIF人群中产生优于单独PGT-A的结局。总的来说，这些发现支持RIF中IF的多因素模型。虽然胚胎非整倍体是一个重要的限制因素和生物学上合理的治疗靶点，但它似乎并非所有患者中唯一或主导的机制。相反，成功植入可能取决于胚胎染色体完整性、ER、子宫因素、免疫机制和更广泛的患者特异性特征之间的相互作用。因此，PGT-A在RIF中的临床效用应在这个更广泛的生物学背景下解释，而不是作为一个普遍有效的独立干预措施。综上所述，当前证据表明胚胎倍性是RIF成功植入的必要但不充分条件。未来的研究应超越胚胎整倍体的二元观点，探索同时考虑胚胎、子宫内膜和母体因素的整合模型，以更好地定义最可能受益于PGT-A的患者。
4 讨论
本范围综述综合了评估PGT-A在RIF中作用的18项研究的证据，并强调了一个一致但细微的模式：虽然PGT-A可能在单个ET水平上改善生殖结局，但其对累积生殖成功和减少流产的影响仍不一致。纳入研究的方法学质量根据NOS总体为中度至高度；然而，方法学质量不应被解释为证据确定性。大多数研究是回顾性观察队列，其特征是RIF定义、患者选择、PGT-A方法和报告结局方面的显著异质性。因此，在一些队列中观察到的有利发现应被解释为假设生成，而不是支持在所有RIF人群中常规使用PGT-A的决定性证据。在纳入的研究中，关于每移植结局出现了相对一致的信号。多个队列证明，整倍体胚胎的移植与更高的IR、CPR以及某些研究中的每ET LBR相关，支持了胚胎染色体能力是早期生殖成功的重要决定因素的生物学前提。这些观察结果与最近的荟萃分析一致，后者报告PGT-A后IR、CPR和LBR显著改善，特别是当按每次移植而非每位患者评估结局时。然而，当累积评估结局时，PGT-A的明显益处变得不那么一致。几项研究，特别是关注uRIF或iRIF人群的研究，未能证明CLBR或其他患者水平结局的有意义改善。这些观察结果也得到了更广泛的系统综述的支持，显示移植效率的提高并不一定会转化为每名患者更高的LBR。这种每移植效率和累积有效性之间的差异代表了本综述和更广泛文献的核心发现之一。PGT-A似乎主要作为一种胚胎选择工具发挥作用，增加了给定移植中成功的概率，而不是普遍增加整个治疗过程中实现活产的总体可能性。这一解释进一步得到了流产结局的支持。在大多数纳入的研究中，尽管植入和临床妊娠结局改善，但PGT-A组和非PGT-A组之间的流产率相当。因此，胚胎整倍体本身似乎并不能完全解释RIF中流产和IF的持续存在。对这些不一致的一个合理解释在于RIF的异质性病理生理学。现有证据表明，PGT-A的有效性根据胚胎相关和非胚胎因素的相对贡献而变化。在以胚胎非整倍体高风险为特征的人群中，如AMA或移植未经检测的胚胎后反复失败，PGT-A似乎赋予更大的临床益处。相反，在uRIF和iRIF中，PGT-A和常规IVF/ICSI之间的生殖结局往往相当，表明仅凭胚胎倍性无法解释IF。胚胎能力与ER之间的相互作用使这种关系进一步复杂化。本综述中包含的几项研究表明，在选定的患者中，将PGT-A与个性化子宫内膜方法相结合的整合策略可能改善生殖结局，尽管现有证据仍不一致。这些发现支持了植入成功取决于胚胎-子宫内膜同步性，而不仅仅是胚胎能力的概念。与先前的系统综述和荟萃分析相比，本范围综述提供了几个额外的贡献。首先，它专注于RIF作为一个独特的临床实体，而不是从异质性IVF人群中推断。其次，它强调了每移植和累积结局之间的区别，突出了治疗效率和总体生殖成功并不一定等同。第三，它提出了一个概念框架，将RIF分为胚胎驱动、子宫内膜驱动和混合表型，从而为其跨患者群体的临床有效性异质性提供了生物学上合理的解释。总之，本综述的发现表明，PGT-A改善的是治疗效率而非绝对生殖成功。虽然它可能在选定的患者中增加每次移植的植入和活产概率，但并不一致地改善CLBR或减少流产风险。如图3所示，胚胎倍性似乎是RIF成功植入的必要但不充分条件。因此，PGT-A的临床效用应在一个包含胚胎能力、ER、子宫环境和患者特异性特征的更广泛的多因素框架内解释，最终支持对RIF管理的更个体化方法。纳入研究在胚胎质量评估、嵌合分类、移植政策和全胚冷冻策略方面存在相当大的方法学异质性。为了整合这些发现并提供临床导向的解释，研究人员提出了一个概念框架，区分胚胎驱动、子宫内膜驱动和混合形式的RIF，强调了这些表型如何影响PGT-A的临床效用。
4.1 PGT-A的当前争议与未解决问题
尽管PGT-A的使用日益增多，但几个重要的争议仍未解决，在解释现有证据时应予以考虑。最受争议的问题之一涉及嵌合胚胎的临床管理。NGS的进步增加了对胚胎嵌合现象的检测；然而，嵌合发现的预测价值仍不确定，因为嵌合胚胎仍可能导致健康活产。因此，排除嵌合胚胎可能会减少可移植胚胎的数量，并可能影响累积生殖结局。另一个持续辩论的领域涉及TE活检的侵入性。尽管当代研究普遍认为，在经验丰富的中心进行囊胚期活检对胚胎活力的影响最小，但人们仍然担心潜在的活检相关伤害，特别是在胚胎发育潜力有限或实验室专业知识差异很大的情况下。此外，假阳性非整倍体发现是当前PGT-A技术的公认局限性。技术因素、取样偏差以及TE和内部细胞团（ICM）之间的生物学不一致可能导致胚胎的错误分类，引发了对可能不必要地丢弃具有生殖潜力的胚胎的担忧。这些限制在解释报告每移植结局改善但没有相应累积活产率获益的研究时尤其相关。总而言之，这些争议强调PGT-A不应被视为普遍适用的干预措施。相反，其临床价值可能取决于仔细的患者选择、实验室专业知识以及对胚胎和非胚胎植入成功贡献因素的综合理解。
5 结论
本范围综述表明，在选定的RIF患者中，PGT-A可能提高生殖效率，主要是通过增加每ET的IR、CPR和LBR。然而，这些益处并不一致地转化为改善的CLBR或减少的MR。现有证据表明，胚胎倍性是植入潜力的重要决定因素，但不太可能完全解释RIF。整倍体ET后的持续性IF支持了一个多因素模型，其中胚胎能力与ER、子宫环境、免疫因素和患者特异性因素相互作用。因此，研究人员提出了一个区分胚胎驱动、子宫内膜驱动和混合形式RIF的概念框架。在此框架内，PGT-A的临床效用似乎是情境依赖的，在胚胎相关失败可能性较高的患者中具有更大的潜在益处，例如AMA或有异常倍性风险增加的患者，而其在未选择的、uRIF或iRIF人群中的常规应用仍然难以证明是合理的。未来的研究应优先考虑使用标准化RIF定义、协调实验室方案以及全面报告每移植和累积结局的前瞻性研究。同时评估胚胎能力和子宫内膜因素的整合方法可以进一步优化患者选择，并有助于确定PGT-A在RIF中的最佳临床作用。
