脑小血管疾病的多种表现型背后存在一种潜在的遗传因素

《BMC Neuroscience》：A latent genetic factor underlies multiple component phenotypes of cerebral small vessel disease

　　

摘要

背景

脑小血管疾病包括白质高信号、血管周围间隙扩大、脑内出血、小血管卒中以及认知功能障碍——这些现象常常同时出现，但却被作为独立的遗传学研究目标。目前尚不清楚是否存在共同的遗传结构来解释这些相关的脑小血管疾病表现。

方法

我们采用了基因组半结构模型对六种表型（白质高信号、血管周围间隙扩大、脑内出血、小血管卒中、认知功能、收缩压）的GWAS汇总统计数据进行分析，随后进行了多变量关联分析、贝叶斯精细定位（SuSiE/FINEMAP）、基因水平分析（MAGMA）和转录组水平分析（sCCA-TWAS/FOCUS），同时还进行了通路富集分析、细胞类型特异性分析（CELLECT）以及空间发育映射分析（gsMap）。

结果

共同因子模型很好地拟合了数据（CFI=1.00，SRMR=0.061）。多变量分析共识别出1,423个全基因组范围内的显著SNP，其中20个为独立的关键SNP，位于14个不同的基因组位点上，而这2个SNP在任何单一表型的GWAS分析中均未达到全基因组显著性水平。精细定位分析确定了EFEMP1、ICOSLG和AC098824.6这三个具有高度可信度的致病变异。基因水平和转录组水平分析则将效应基因定位在17q25.1区域的TRIM47/TRIM65、10q24.33区域的SH3PXD2A以及2q33.1区域的NBEAL1上。MAGMA分析还发现了19q13.32区域的APOE基因。通路分析显示表型与表观遗传调控异常、细胞衰老以及淀粉样纤维形成有关。CELLECT分析指出血管内皮细胞和周细胞是富集程度较高的细胞类型。gsMap分析则显示肺、肾和脑膜的组织在发育过程中比脑组织更具富集性。

结论

这些研究结果揭示了一种将多种脑小血管疾病相关表型联系起来的统一潜在遗传结构，其基础在于血管壁细胞生物学、表观遗传调控以及细胞衰老，且这种结构的发育起源涉及多个器官的微血管系统。

背景

脑小血管疾病包括白质高信号、血管周围间隙扩大、脑内出血、小血管卒中以及认知功能障碍——这些现象常常同时出现，但却被作为独立的遗传学研究目标。目前尚不清楚是否存在共同的遗传结构来解释这些相关的脑小血管疾病表现。

方法

我们采用了基因组半结构模型对六种表型（白质高信号、血管周围间隙扩大、脑内出血、小血管卒中、认知功能、收缩压）的GWAS汇总统计数据进行分析，随后进行了多变量关联分析、贝叶斯精细定位（SuSiE/FINEMAP）、基因水平分析（MAGMA）和转录组水平分析（sCCA-TWAS/FOCUS），同时还进行了通路富集分析、细胞类型特异性分析（CELLECT）以及空间发育映射分析（gsMap）。

结果

共同因子模型很好地拟合了数据（CFI=1.00，SRMR=0.061）。多变量分析共识别出1,423个全基因组范围内的显著SNP，其中20个为独立的关键词SNP，位于14个不同的基因组位点上，而这2个SNP在任何单一表型的GWAS分析中均未达到全基因组显著性水平。精细定位分析确定了EFEMP1、ICOSLG和AC098824.6这三个具有高度可信度的致病变异。基因水平和转录组水平分析则将效应基因定位在17q25.1区域的TRIM47/TRIM65、10q24.33区域的SH3PXD2A以及2q33.1区域的NBEAL1上。MAGMA分析还发现了19q13.32区域的APOE基因。通路分析显示表型与表观遗传调控异常、细胞衰老以及淀粉样纤维形成有关。CELLECT分析指出血管内皮细胞和周细胞是富集程度较高的细胞类型。gsMap分析则显示肺、肾和脑膜的组织在发育过程中比脑组织更具富集性。

结论

这些研究结果揭示了一种将多种脑小血管疾病相关表型联系起来的统一潜在遗传结构，其基础在于血管壁细胞生物学、表观遗传调控以及细胞衰老，且这种结构的发育起源涉及多个器官的微血管系统。