《Experimental Hematology & Oncology》：Emerging venetoclax plus hypomethylating agent-based triplet regimens in newly diagnosed acute myeloid leukemia: updates from the 2025 ASH Annual Meeting
编辑推荐：
维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）已成为不适合强化疗的新诊断急性髓系白血病（ND AML）患者一线标准治疗。VIALE-A试验确立了VEN联合阿扎胞苷（AZA）的临床获益，复合完全缓解率（CRc）达66.4%，中位总生存期（OS）为14.7个月。然而
维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）已成为不适合强化疗的新诊断急性髓系白血病（ND AML）患者一线标准治疗。VIALE-A试验确立了VEN联合阿扎胞苷（AZA）的临床获益，复合完全缓解率（CRc）达66.4%，中位总生存期（OS）为14.7个月。然而缓解持久性仍异质性明显，且该方案对多数患者非治愈性。因此提高缓解率与长期生存仍是未满足的临床需求。基于VEN/HMA并纳入靶向药物的三种联用方案正在ND AML中崭露头角，尤其是2025年美国血液学会（ASH）年会报道的FLT3抑制剂组合。值得注意的是，吉瑞替尼（gilteritinib）联合VEN/AZA治疗ND FLT3突变AML的长期随访数据显示中位OS达29.7个月。其他VEN/HMA策略如联合menin抑制剂及其他新型药物亦在探索中。研究人员就2025 ASH年会上公布的ND AML中VEN/HMA为基础三药方案最新临床进展进行概述。
研究背景方面，维奈克拉（venetoclax，VEN）联合去甲基化药物（hypomethylating agent，HMA）是不适合强化疗的新诊断急性髓系白血病（newly diagnosed acute myeloid leukemia，ND AML）患者一线标准治疗，但特定遗传学亚组疗效有限且耐药问题突出，缓解持久性不均一、多数患者无法治愈，长期生存改善需求迫切。研究人员在2025年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会报道基础上，系统总结VEN/HMA联合第三靶向药构成的三药方案最新进展，结论认为分子分型指导的三药策略在FLT3突变、NPM1突变、KMT2A重排等亚组中缓解率显著优于传统VEN/AZA双药，中位OS在FLT3突变组可达29.7个月，但骨髓抑制与感染仍是关键毒性，需前瞻试验优化剂量与选人。
主要关键技术方法概括：研究人员采用多中心Ⅰ/Ⅱ期及随机Ⅰ/Ⅱ期临床试验设计，样本队列来源于2025 ASH年会公布的各独立研究，包括ND FLT3突变AML、ELN 2022高危FLT3野生型AML、ND menin依赖AML（含KMT2A重排与NPM1突变）、ND高危或不适合强化疗AML等预设队列；疗效评估统一采用复合完全缓解（composite complete remission，CRc）、完全缓解（complete remission，CR）、多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry，MFC）可测残留病（measurable residual disease，MRD）阴性率、下一代测序（next-generation sequencing，NGS）分子MRD清除率；生存终点取中位无复发生存（relapse-free survival，RFS）、中位总生存（overall survival，OS）及事件无生存（event-free survival，EFS）；安全性以≥3级不良事件与剂量调整频率衡量。
研究结果部分，VEN/HMA+FLT3抑制剂小节中，吉瑞替尼（gilteritinib，GILT）联合VEN/AZA治疗ND FLT3突变AML的Ⅱ期研究（中位随访41.5个月）CRc 96%、MFC-MRD阴性率93%，中位RFS 23.4个月、中位OS 29.7个月，3年RFS与OS分别为43%与46%；随机Ⅰ/Ⅱ期VICEROY试验比较VEN 200 mg与400 mg每日联合标准AZA+GILT，两队列CRc 90%对91%、MFC-MRD阴性85%对57%、12个月OS率64%对77%，选定VEN 400 mg为Ⅱ期推荐剂量；全口服ASTX727（地西他滨/塞达唑胺）+VEN+GILT在ND FLT3突变髓系肿瘤中CRc 80%（CR 67%）、MFC-MRD阴性75%；该三药在15例ELN 2022高危FLT3野生型AML（60% TP53突变、47%治疗相关AML）中CRc 53%、MFC-MRD阴性71%，TP53突变亚组CRc 44%，提示经MCL-1抑制增强凋亡的非FLT3依赖活性。VEN/HMA+menin抑制剂小节中，Ⅱ期SAVE试验以全口服ASTX727+VEN+revumenib治疗ND menin依赖AML/混合表型急淋，总体反应率（overall response rate，ORR）94%、CR 88%，应答者MFC-MRD全阴，KMT2A重排者FISH全阴，NPM1突变NGS分子MRD清除44%；ziftomenib+VEN/AZA治疗39例ND NPM1突变AML的Ⅰb期KOMET-007中ORR 94%、CRc 84%，CRc者中54%达NGS/RT-qPCR/MFC MRD阴性。VEN/HMA+其他新型药物小节中，精氨酸降解剂pegargiminase+VEN/AZA在老年/不适合ND AML中CRc 91.3%、中位OS 19.1个月；LSD1抑制剂iadademstat+VEN/AZA（8例）ORR 100%、CR 88%、估计6个月OS率88%；抗BTN3A单抗ICT01激活γ9δ2 T细胞联合VEN/AZA（54例）10 mg队列CRc 84%、CR 68%、9个月OS率74%，优于75 mg队列；XPO1抑制剂selinexor+VEN/AZA的CRc 80%，51例可评估中25例MFC-MRD阴性。
讨论与结论翻译部分，研究人员指出上述研究支持ND AML中分子指导的VEN/HMA基础三药策略：FLT3突变组GILT/VEN/AZA的CRc最高96%、中位OS 29.7个月，NPM1突变组menin抑制剂三药CR最高88%，其余三药CRc约80%–90%，均较VIALE-A双药改善；但骨髓抑制与感染为核心顾虑，后续需将IDH1抑制剂等纳入前瞻试验以优化给药、细化选人与确认生存获益。
（全文根据上传文档《Experimental Hematology》载文浓缩，未引文献标、未加推测，专业术语首现括注缩写，上下标以标示。）
