综述：调控能量消耗的中枢环路：连接能量稳态与体温稳态

《Journal of Comparative Physiology B》：Central circuits in control of energy expenditure: connecting energy and temperature homeostasis

　　

能量消耗（Energy Expenditure, EE）是平衡能量摄入以维持体重与体温的动态生理过程。环境变化会诱导EE发生适应性改变，通过在体温防御与能量保存之间进行权衡，限制体重或体温的波动。中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）通过整合多种外源性与内源性信号，协调产热过程及其他行为与代谢反应，从而介导上述适应。下丘脑与脑干的关键核团构成分布式网络，调控外周器官的交感神经输出，包括对褐色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）和白色脂肪组织（White Adipose Tissue, WAT）的交感神经张力。研究人员综述了目前已阐明的相关神经环路及神经递质系统，探讨了其与感觉通路的整合机制，并分析了功能拮抗性输出之间的差异，揭示了关于CNS如何在体温防御与能量保存之间进行切换的认知空白。

引言

能量与体温稳态的维持需要协调能量摄入与消耗，以及产热与散热过程。除摄食行为外，调控能量消耗（EE）的中枢机制对体重、体温及代谢健康至关重要。EE包含基础代谢率、体力活动（含寒战）以及通过褐色脂肪组织（BAT）介导的适应性（非寒战）产热。本部分聚焦于参与适应性产热的中枢环路。CNS接收反映温热、内脏及体液状态的环境与内部信号（如皮肤和脊髓温度感受器、迷走传入神经及激素），并将其转化为产热与行为反应。相关神经元网络将多个下丘脑核团与脑干及支配产热效应器（如BAT）的自主神经传出通路连接起来。条件性基因靶向、光遗传学/化学遗传学、投射特异性操控、光纤光度记录及单细胞/空间转录组学等现代技术，揭示了脑内核团显著的细胞异质性与神经化学多样性，凸显了这些环路精细调控代谢输出的复杂性。然而，尽管研究已取得显著进展，研究人员仍缺乏解释大脑如何整合外感受与内感受信号，从而在诱导EE与抑制EE之间进行优先级排序的机制框架。本部分概述了当前认知、尚未解决的问题，并指明了填补这些空白的未来研究方向。

下丘脑对EE的调控

弓状核（Arcuate Nucleus, ARC）

ARC通过正中隆起（Median Eminence, ME）和伸长细胞（Tanycytes）获取体液信号（如瘦素、胰岛素、生长素释放肽）。ARC内的前阿黑皮素（Proopiomelanocortin, POMC）神经元通过下游黑皮素4受体（Melanocortin-4 Receptor, MC4R）信号促进负能量平衡并增加EE，而刺鼠相关肽（Agouti-Related Peptide, AGRP）神经元则通过拮抗MC4R信号抑制EE。禁食可增强AGRP神经元活性并降低POMC神经元活性，而再进食则逆转这些变化；化学遗传学激活AGRP神经元可复现禁食相关的EE降低。部分POMC神经元通过多突触连接支配BAT的交感神经传入，这类BAT相关神经元可被注射至BAT的伪狂犬病毒逆向跨突触标记。这些BAT相关POMC神经元位于ARC吻侧，投射至脊髓，而MC4R在脊髓交感节前神经元中表达；特异性删除交感节前神经元的Mc4r基因可显著降低EE。然而，光遗传学或化学遗传学选择性激活POMC神经元能否诱导EE尚未得到验证。除能量状态依赖性效应外，ARC神经元还参与温度依赖性适应：冷暴露强烈激活AGRP神经元以促进冷诱导摄食但不影响EE；POMC神经元具有内在温热敏感性，可促进温热诱导的饱腹感。因此，环境温度引起的ARC神经元活性变化（POMC激活=摄食减少/EE增加；AGRP激活=摄食增加/EE减少）与预期的温热抑制摄食、冷诱导摄食反应一致，但与预期的温热抑制EE、冷诱导EE适应不符。这些发现表明，ARC神经元编码能量状态，但在热应激期间不决定产热输出，提示在EE调控方面，体温调节环路在层级上高于ARC环路，这一关键环路逻辑仍有待阐明。

室旁核（Paraventricular Hypothalamus, PVH）

PVH整合下丘脑与脑干输入，并通过内分泌、自主神经（交感与副交感）及行为输出进行调控。PVH也是内分泌促甲状腺激素释放激素（Thyrotropin-Releasing Hormone, TRH）环路的主要部位，通过垂体与甲状腺刺激甲状腺激素释放。PVH的MC4R信号被认为与EE调控相关：首先，PVH神经元为BAT相关神经元；其次，脑室注射MC4R激动剂可升高BAT温度并上调产热基因表达；第三，PVH MC4R神经元在冷暴露下被激活（cFos表达增加），而温热暴露抑制其cFos表达，提示PVH MC4R神经元介导冷诱导EE而非冷诱导摄食。但与之矛盾的是，在Mc4r全身敲除小鼠的PVH神经元中特异性回补Mc4r仅能挽救摄食过多表型，无法恢复正常低下的EE；化学遗传学激活PVH^Mc4r神经元可减少摄食但不改变EE，提示PVH MC4R神经元仅介导摄食适应而不参与EE调控。PVH催产素神经元可支配中缝苍白核（Raphe Pallidus, RPa）的交感节前运动神经元及脊髓节前神经元，其化学遗传学激活可增加BAT交感神经张力、升高BAT温度并促进EE。整体化学遗传学激活PVH（含催产素与MC4R神经元）可显著升高EE与BAT温度，但也有研究显示麻醉大鼠PVH注射NMDA对冷诱导BAT产热无影响甚至产生抑制。此外，PVH内的神经肽Y（Neuropeptide Y, NPY）信号（可能来源于ARC-AgRP神经元）可通过多突触抑制RPa节前运动神经元，从而抑制BAT产热。这些相互矛盾的结果表明，PVH内存在功能拮抗的EE调控神经元群，明确其分子特征与投射逻辑对于理解PVH如何在耗能状态与节能状态之间切换至关重要。

视前区（Preoptic Area, POA）

POA是关键的体温调节中枢，通过外侧臂旁核接收皮肤温热/寒冷信号。温热敏感POA神经元随环境温度升高而增加放电频率，抑制BAT产热并促进散热。近期研究鉴定出一类主要表达瘦素受体（Lepr）、温热传感器Trpm2及光传感器Opn5的谷氨酸能POA神经元，可强力抑制EE、驱动体温下降，并具有内在温度敏感性。早期基于大鼠研究的环路模型强调此类POA神经元为GABA能，通过抑制下丘脑背内侧核（Dorsomedial Hypothalamus, DMH）与RPa内的冷激活神经元发挥作用；但小鼠遗传学研究显示，Gad1/Gad2不足以区分抑制性POA神经元，提示下游抑制可能涉及中间抑制性中间神经元和/或RPa内的脊髓投射神经元。POA可整合性激素、炎症/致热信号及光信号等多种输入。冷暴露可显著诱导POA神经元pS6表达（神经元激活标志），但禁食对其无影响；然而POA瘦素信号显著影响能量状态依赖的代谢变化，如POA^Lepr缺失可阻断禁食诱导的EE抑制。由于禁食不影响POA激活，且低代谢状态主要归因于ARC-AGRP神经元，提示信号整合可能发生于POA温度感知与ARC能量感知的下游。这种整合可能与蛰伏等其他低代谢状态相关，后者可由雌性小鼠禁食联合冷暴露特异性诱导。合成激活温热敏感POA神经元（Lepr、Opn5、Trpm2表达神经元）可模拟蛰伏中的EE抑制，但无法完全复现蛰伏的全部特征（如REM睡眠、触诱发应消失）。冷激活POA神经元研究较少，其为谷氨酸能，与温热激活神经元明显不同，可能驱动与温热敏感POA神经元相反的防御行为。目前缺乏均一冷敏感POA神经元的特异性标志物，导致难以区分两类功能拮抗的谷氨酸能POA群体，而激活异质性POA群体很可能解释EE与体温调控结果的不一致性。获得均一冷激活POA神经元的标志物，将是阐明温热与冷激活神经元机制互作，以及理解大脑如何权衡输出以实现体温防御与低代谢的关键一步。

下丘脑背内侧核（Dorsomedial Hypothalamus, DMH）

DMH整合体温调节、昼夜节律、睡眠及应激相关输入，进而调控EE适应。早期研究显示，化学激活DMH神经元或阻断其抑制性输入可促进体温升高；后续研究确立了POA→DMH→RPa轴是麻醉大鼠冷诱导与发热性BAT激活的关键通路。DMH在体温调节之外的全身EE调控作用也逐渐明确：BAT相关DMH神经元表达Lepr与Mc4r。微量注射瘦素至DMH可纠正瘦素缺陷ob/ob小鼠的低体温，化学遗传学激活DMH^Lepr神经元可增加EE与BAT产热而不影响摄食。反之，DMH特异性删除Lepr或Mc4r主要通过降低EE导致体重增加；值得注意的是，DMH^Mc4r缺失不影响冷诱导产热，而DMH^Lepr缺失则会损害冷诱导产热，提示两种受体功能存在差异。DMH^Lepr神经元还调控EE、运动及摄食的昼夜节律，阻断其神经传递可使昼夜节律相位前移，并削弱EE与运动的节律振幅，但其具体机制（神经元激活、转录改变或其他）尚不明确。蛰伏与冬眠等低代谢状态也遵循昼夜或季节性节律，可能源于视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）与DMH的交互作用，同时也需要交感神经张力、NREM睡眠等允许性因素的门控，以避免在不适当时机（如逃避捕食者时）进入低代谢状态。在体温调节环路模型中，谷氨酸能BAT相关DMH神经元通过投射至RPa介导发热与冷诱导产热，这些神经元共表达Mc4r、Ntrk2及Bsr3等与EE诱导相关的标志物。然而，化学遗传学激活抑制性（Vgat表达）与兴奋性（Vglut2表达）DMH神经元均可强力诱导EE，但仅DMH^Vglut2神经元支配RPa，而DMH^Vgat神经元支配ARC内侧；仅激活同时包含抑制性与兴奋性神经元的DMH^Lepr可有效诱导BAT产热并促进体脂减少，提示RPa投射的DMH神经元可能是BAT产热充分但非必要条件。支持DMH存在EE抑制性神经元的证据包括：激活胆碱能DMH神经元、激活POA^Pacap/Bdnf或POA^Qrfp向DMH的投射、激活POA^EP3R神经元（包含投射至DMH的POA^Pacap/Bdnf与POA^Qrfp神经元）均可降低体温；其中仅激活POA^Qrfp→DMH纤维可复现POA^Lepr激活后的强效体温抑制效应，并能阻断冷诱导产热，进一步支持DMH内存在EE抑制性神经元，可将机体从默认的体温防御（冷诱导产热）切换至能量保存状态（禁食诱导低代谢、蛰伏、冬眠）。类似地，通过筛选禁食冷暴露雌性小鼠的蛰伏诱导神经元，也鉴定出促进、延长并加深蛰伏的DMH神经元群。POA^Ptrg3与POA^Brs3神经元均可双向调控体温，且均支配DMH：抑制POA^Ptrg3→DMH投射或激活POA^Brs3→DMH投射均可升高体温，前者还可增加交感神经活性、BAT温度及CO₂产生，证实其诱导BAT产热的作用。这两类神经元可能向DMH提供混合的GABA能与谷氨酸能输入，且包含温热与冷敏感混合投射，增加了DMH环路逻辑解析的复杂性。但总体而言，POA→DMH轴可通过不同神经元群介导体温与EE的抑制、诱导、维持及启动。解剖学上，BAT相关神经元聚集于DMH背侧及下丘脑背侧区，此处多为谷氨酸能神经元；而GABA能神经元广泛分布于整个DMH。致密DMH（cDMH）的特征是可诱导表达NPY，其通过下丘脑投射（尤其是至PVH的投射）影响EE与BAT产热。综上，DMH是整合冲突输入与需求（如禁食vs冷暴露）、在体温防御与节能低代谢之间进行仲裁的关键枢纽，但其机制性环路逻辑仍未阐明，是体温生物学领域的核心开放性问题。

脑干与产热的自主神经调控

中缝苍白核（RPa）与脊髓

RPa（及周边区域）是支配BAT及其他交感功能（如骨骼肌寒战、皮肤血管舒缩）交感神经传出的主要节前中枢。RPa内的BAT相关神经元在冷暴露下被激活，激活RPa神经元可诱导BAT产热，抑制则降低BAT温度与CO₂产生，提示其为EE诱导性神经元。RPa还与PVH、POA、DMH等其他EE调控下丘脑核团联系紧密，但兴奋性与抑制性输入的相互作用尚不完全清楚。早期研究认为温热敏感POA神经元直接抑制RPa，但近期数据提示其主要提供谷氨酸能输入，因此温热敏感谷氨酸能神经元对RPa内EE诱导神经元的抑制可能需要局部抑制性中间神经元或脊髓投射抑制性RPa神经元介导。POA与DMH的兴奋性投射在RPa汇聚，二者对EE的拮抗效应提示其靶向不同的RPa神经元群。投射特异性逆行追踪与抑制实验显示，谷氨酸能DMH→RPa投射神经元与兴奋性RPa神经元存在解剖连接，激活该通路可增加EE，抑制则降低体温并削弱应激诱导产热，但相较于温热敏感POA神经元或蛰伏诱导DMH神经元激活引发的强效EE与体温抑制，谷氨酸能DMH→RPa输入对EE与体温的影响较温和。脊髓内的节前神经元接受来自脑干的兴奋性与抑制性中间神经元网络支配，以及可能提供局部反馈回路的脊髓局部中间神经元调控。目前尚缺乏针对RPa或脊髓节前神经元单突触GABA能与谷氨酸能输入的系统性环路图谱，及其对EE功能影响的研究，这是理解这些输入如何关联BAT产热、EE及整体能量稳态的关键空白。除POA与DMH外，PVH也为RPa与脊髓环路提供额外调控，增加了EE调控的复杂性。体重与体温稳态均依赖EE调控，PVH可通过间接与直接通路支配RPa，也可直接投射至脊髓。部分ARC^Pomc神经元也可直接支配脊髓，二者可能绕过RPa的体温调节信号，强力调控EE，其环路逻辑有助于解释禁食冷暴露小鼠为何可切换至蛰伏状态而非升高EE以防御体温。PVH还通过多突触连接支配RPa，可强力抑制BAT产热；RPa神经元还可支配迷走神经背侧复合体，其中孤束核（Nucleus of the Solitary Tract, NTS）接收来自胃肠道的感官副交感传入，迷走神经背核（Dorsal Motor Nucleus of the Vagus, DMV）提供支配胃肠道的迷走运动传出，介导冷诱导胃动力。因此，PVH→RPa→DMV通路可能实现脊髓与迷走功能的互作，以维持能量与体温稳态。PVH既可介导EE增加，也可介导EE抑制，提示存在可能被更大规模PVH神经元激活所掩盖的强效抑制轴。解析这些矛盾发现是未来的重要任务，可能揭示竞争状态（如禁食vs冷暴露）下EE切换的核心机制。综上，RPa是BAT产热交感神经调控的关键枢纽，整合来自下丘脑与脑干环路的兴奋性与抑制性输入，但这些通路的确切组织结构——尤其是抑制性与兴奋性输入输出的作用——仍未阐明，可能是理解POA、DMH、PVH竞争信号（如冷防御vs蛰伏）优先级的关键。

外周靶点、体液因子与反馈环路

BAT产热依赖交感神经支配与β3肾上腺素能受体（β3-Adrenergic Receptor, β3AR）激活。然而，仅棕色脂肪细胞可能不足以高效产热：全身删除β3AR可完全阻断β3选择性激动剂诱导的EE增加，但仅在棕色脂肪细胞回补β3AR不足以恢复该效应，而在棕色与白色脂肪细胞同时回补则可恢复，提示白色脂肪细胞的β3AR同样重要。此外，交感神经诱导的脂解作用为BAT产热提供燃料，但棕色脂肪细胞特异性脂解缺陷并不影响冷诱导产热，心肌细胞与白色脂肪细胞的脂解才是有效冷诱导产热的关键。交感神经驱动还可调控体液因子，如交感神经张力降低是冷暴露下瘦素水平下降的必要条件。外周组织释放多种体液因子，其在内感受反馈与前馈系统中的作用才刚刚开始被认识。甲状腺激素也是重要的体液输出轴，为外周组织基础代谢率所必需，其也可能影响感觉与中枢神经，但中枢EE环路内的此类反馈回路仍鲜有探索。随着转录组学研究公共数据的日益丰富，未来有望揭示中枢与感觉神经元中体液受体表达及其他外周因子的信息，从而阐明这些重要的反馈轴。

结论

调控EE的中枢环路构成一个跨越下丘脑（ARC、PVH、POA、DMH）、脑干（RPa）及自主神经节点的互联网络。近期研究揭示的一个核心原则是：拮抗性的产热与能量保存反应需要特定的环路机制，以实现冷防御与能量保存之间的切换。然而，大脑如何实现这一切换——例如哪些输入被加权、整合或行使层级控制——仍是重大未解问题。该领域的局限在于缺乏能够区分PVH、POA、DMH等关键节点内功能拮抗神经元的分子定义。此外，当前的标记线模型无法充分解释环路偏倚、掩蔽与压倒现象，而这些现象在合成激活特定神经元群、投射或特定情境时被反复观察到。阐明这些原则的运作机制，对于预测大脑何时优先保障体温防御而非低代谢节能至关重要。对这些环路的深入解析可为实际应用问题提供依据，例如温暖环境温度在厌食症中是加剧不良摄食抑制还是因其EE抑制作用而获益。明确EE环路的分子逻辑与可塑性，对于识别增强肥胖、厌食症及代谢疾病抵抗力的环境与生理状态至关重要，也可能揭示可用于恢复能量平衡的新治疗靶点。