化学遗传学方法激活神经元，通过调节线粒体功能促进轴突再生，从而改善脑出血小鼠的神经功能缺陷

《NeuroMolecular Medicine》：Chemogenetic Activation of Neurons Promotes Axonal Regeneration and Ameliorates Neurological Deficits in Mice with Intracerebral Hemorrhage by Modulating Mitochondrial Function

　　

摘要

脑内出血是一种危害严重的神经系统疾病，其发病率和死亡率都很高，而且目前用于促进神经功能恢复的治疗方法十分有限。提高皮质兴奋性被认为是一种有望促进神经功能恢复的策略。然而，脑内出血后神经元激活在线粒体调节及轴突再生中的作用仍不明确。本研究采用一种化学遗传学方法，利用仅能被特殊药物激活的腺相关病毒携带的人类M3毒蕈碱受体（hM3Dq），在脑内出血小鼠模型中选择性地激活皮质兴奋性神经元。研究人员进行了行为评估、组织学分析，以及线粒体功能和轴突完整性的分子检测。在体外实验中，将PC12细胞转染hM3Dq后施加血红素诱导的损伤，以此观察线粒体动态和神经突的生长情况。同时通过过表达动力蛋白相关蛋白1来研究线粒体分裂在hM3Dq作用机制中的作用。hM3Dq的激活显著改善了脑内出血小鼠的运动和认知功能，减少了神经元凋亡，并促进了轴突再生。这些效果与线粒体膜电位的恢复、氧化应激的减轻、三磷酸腺苷生成量的增加，以及部分与线粒体动态相关的蛋白质表达恢复有关。在体外实验中，hM3Dq的过表达能够缓解PC12细胞的线粒体功能障碍并促进神经突的生长。重要的是，过表达DRP1会逆转这些有益效果，这表明抑制线粒体分裂对hM3Dq介导的神经保护作用至关重要。皮质神经元的化学遗传学激活可促进脑内出血后的神经功能恢复，且与线粒体功能改善及轴突再生增强有关。调节与DRP1相关的线粒体分裂信号通路可能在这些效应中起到一定作用，这提示神经元与线粒体之间存在相互作用，或许可以成为治疗出血性中风的目标。