《Targeted Oncology》：Changing Treatment Landscape of Hepatocellular Carcinoma: A Real-World Retrospective Analysis of Treatment Algorithms and Outcomes of Patients over 10 Years
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背景：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。HCC的治疗格局，尤其是全身治疗，正在不断变化，并以多模式方法为特征。目的：本研究旨在探讨根据肿瘤分期和肝功能的治疗顺序是否以及如
背景：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。HCC的治疗格局，尤其是全身治疗，正在不断变化，并以多模式方法为特征。目的：本研究旨在探讨根据肿瘤分期和肝功能的治疗顺序是否以及如何随时间变化，以及新治疗选择的引入是否改善了生存率。方法：研究人员回顾性记录并评估了1288例HCC患者的治疗概念，这些患者于2013年1月至2022年12月首次诊断，并因欧洲药品管理局批准阿替利珠单抗（atezolizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）用于治疗HCC而分为两组（A组：2013–19年首次诊断，B组：2020–22年首次诊断）。所有患者均在德国汉诺威医学院接受治疗。结果：基线特征在两组间存在显著差异，B组患者处于更早的肿瘤分期且肝功能保存更好。在所有治疗方式中，肝功能成为预后的主要决定因素，独立于肿瘤分期和体能状态。随时间推移，观察到从经动脉化疗栓塞向全身治疗的转变。从首次诊断起的中位总生存期（median overall survival, mOS）在两组间无差异。在未调整分析中，接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）为基础方案治疗的患者mOS长于接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗的患者。然而，经多变量调整基线失衡后，治疗组间未保留独立生存差异。结论：本研究提供了对不断演变的治疗模式和结局的详细纵向评估，强调了随时间推移治疗策略的明显转变以及全身治疗的日益采用。尽管治疗策略不断演变且全身治疗使用增加，肝功能仍是各治疗环境中的主导预后因素。观察到的治疗方式间生存差异受基线患者特征和治疗选择强烈影响。
**肝细胞癌治疗格局的十年演变：真实世界治疗算法与患者结局的回顾性分析解读**
**一、研究背景与问题提出**
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。相当比例的患者在诊断时已处于晚期，常伴有肝功能受损，这不仅限制了根治性治疗的可能性，也导致了高死亡率。HCC的治疗策略与肿瘤分期和基础肝功能密切相关，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期系统是指导治疗分配的标准框架。然而，随着有效全身治疗（尤其是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）为基础方案）的快速发展，BCLC算法的应用不应过于僵化。近年来，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev，2020年获批）、替西木单抗联合度伐利尤单抗（2022年获批）以及伊匹木单抗联合纳武利尤单抗等ICI组合方案在III期临床试验中显示出高达36%的客观缓解率和接近2年的中位总生存期（median overall survival, mOS），显著优于既往酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗方案。同时，经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization, TACE）与ICI或TKI联合的III期试验（如EMERALD-1、LEAP-012）也取得了阳性结果，但尚未转化为mOS的显著延长。然而，真实世界患者群体与临床试验入选者存在显著差异，合并症、肝功能受损及肿瘤负荷等因素常影响治疗决策和结局。因此，开展这项研究以评估真实临床实践中治疗策略的演变及其对生存结局的影响至关重要。该论文发表在《Targeted Oncology》。
**二、主要关键技术方法**
研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入2013年1月至2022年12月期间在德国汉诺威医学院确诊的1288例HCC患者。以2020年欧洲药品管理局批准Atezo/Bev用于HCC治疗为界，将患者分为A组（2013–19年诊断，986例）和B组（2020–22年诊断，302例）。主要统计方法包括：使用Kaplan–Meier法估计mOS及95%置信区间（95% CI），组间比较采用对数秩检验；多变量Cox比例风险回归模型用于识别独立预后因素，并调整年龄、性别、肝硬化、肝功能（白蛋白-胆红素（Albumin-Bilirubin, ALBI）分级）、肿瘤分期（BCLC分期）及病因；为克服基线失衡，还进行了基于逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）的倾向评分分析。此外，实施了多种敏感性分析，包括排除ALBI的模型、基于肿瘤特征的模型、限制随访时长（如48个月）及完整病例分析等。所有分析均使用IBM SPSS Statistics Version 30.0完成。
**三、研究结果**
**3.1 Population Characteristics（人群特征）**
B组患者在诊断时处于更早的肿瘤分期（BCLC A/B比例更高，BCLC C比例更低）且肝功能保存更好（ALBI 1级比例更高：35.1% vs 16.4%，p<0.001），同时肝硬化比例显著降低（79.5% vs 93.7%，p<0.001）。慢性病毒性肝炎患病率随时间显著下降（从35.6%降至27.1%，p=0.0007）。B组中单发肿瘤比例更高（65.9% vs 49.3%，p<0.001）。这些基线差异提示B组患者整体预后因素更优。
**3.2 First-Line Therapies（一线治疗）**
一线治疗模式发生显著变化：TACE在A组中是最常见的治疗方式（28.3%），但在B组中降至第三位（13.6%，p<0.001）；全身治疗作为一线治疗的比例从9.6%显著增加至21.2%（p<0.001）。在BCLC B期患者中，TACE使用率从52.6%降至13.5%，而全身治疗使用率从9.0%升至23.4%（均p<0.001）。在BCLC C期患者中，B组全身治疗成为主要一线治疗（49.2%），而A组仅为19.7%。手术切除和消融治疗的比例在两组间无显著差异。
**3.3 Second-Line Treatment（二线治疗）**
两组中接受二线治疗的患者比例相似（约43%）。A组中最常见的二线治疗是再次TACE（27.9%），而B组中消融治疗和全身治疗是同等常用的二线选择（合计35.4%）。在B组中，TACE常被整合入根治性治疗框架（51.2%的TACE用于此类策略）。
**3.4 Survival Analysis（生存分析）**
从首次诊断起的mOS在两组间无显著差异（HR 0.97，95% CI 0.83–1.13，p=0.721）。多变量调整后，B组反而与更短的OS相关（HR 1.27，95% CI 1.07–1.51，p=0.007），但需谨慎解释。肝功能和肿瘤分期是独立的预后因素，酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）患者预后比病毒性病因更差（HR 1.34，p=0.002）。不同治疗方式中，肝移植患者mOS未达到，手术切除mOS为59个月，射频消融/微波消融（Microwave Ablation, MWA）mOS为50.9个月。
**3.5 Role of Systemic Therapy（全身治疗的作用）**
在接受一线全身治疗的患者中（ICI组77例，TKI组95例），未调整的Kaplan–Meier分析显示ICI组mOS显著长于TKI组（14.4个月 vs 5.9个月，p=0.002）。但ICI组患者基线特征更优（肝硬化比例更低、肝功能更好、肿瘤分期更早、体能状态更好）。经多变量调整和IPTW分析后，两组间OS差异不再显著（HR 1.18，95% CI 0.76–1.82，p=0.452）。肝功能（ALBI≥2 vs 1：HR 2.59，p=0.001）和体能状态（ECOG≥2 vs 0：HR 2.44，p=0.014）是全身治疗下独立的预后因素。亚组分析显示，在肝功能保存完好的患者（ALBI 1级）中，ICI治疗优于TKI（HR 1.44，p=0.049），而在肝功能受损的患者中无显著差异。按肿瘤分期分层未观察到统计学显著差异。
**3.6 Role of Transarterial Chemoembolization (TACE)（经动脉化疗栓塞的作用）**
在首次接受TACE治疗的患者中，从首次TACE起的mOS在两组间无差异（A组22.5个月 vs B组20.3个月；HR 0.98，p=0.80）。多变量Cox回归分析显示，年龄、肝功能和肿瘤分期是TACE后的独立预后因素，ALBI 2级和3级患者的死亡风险分别比ALBI 1级增加51%和75%，而性别、肝硬化和病因无显著关联。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究观察到治疗策略的明显转变，表现为TACE使用减少和全身治疗显著增加，反映了ICI方案获批后的快速临床整合。然而，尽管引入了ICI，2020年后全队列的mOS并未显著改善，可能与接受ICI治疗的患者比例较低（仅8.4%）以及B组中近30%患者仍存活导致随访时间有限有关。未调整分析中ICI组的生存优势在调整基线失衡后消失，表明观察到的差异主要由患者特征驱动。肝功能始终是全身治疗和TACE治疗中最关键的预后因素。在病因方面，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）患者mOS最长（30.2个月），ALD患者最短（15个月），提示基础肝病病因对生存有重要影响。
研究结论：本研究提供了对HCC治疗模式和结局演变的详细纵向评估，突出显示了治疗策略随时间推移的明显转变以及全身治疗的日益采用。尽管治疗策略不断演变且全身治疗使用增加，肝功能仍是各治疗环境中的主导预后因素。观察到的治疗方式间生存差异受基线患者特征和治疗选择强烈影响。
