围产期大量颅内出血作为福山型先天性肌营养不良症的罕见初始表现：一例病例报告

《Egyptian Pediatric Association Gazette》：Massive perinatal intracranial hemorrhage as a rare initial presentation of Fukuyama congenital muscular dystrophy: a case report

　　

背景：福山型先天性肌营养不良症（FCMD）是一种儿童期发病的肌营养不良症，以全身性肌无力和脑部异常为特征。典型的脑MRI表现包括皮质多小脑回（polymicrogyria）和巨脑回（pachygyria）、小脑皮质发育不良（cerebellar cortical dysplasia）和小脑囊肿（cerebellar cysts），以及脑桥发育不全（pontine hypoplasia）。病例展示：研究人员报告一名患有FCMD的新生儿，表现为手部肌阵挛（hand myoclonus），随后在神经影像学上发现广泛性颅内出血（intracranial hemorrhage）。CT和MRI显示双侧额叶实质（bilateral frontal parenchymal）、脑室内（intraventricular）、小脑幕硬膜下（tentorial subdural）和蛛网膜下腔（subarachnoid）出血。第15天肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平升高促使对与高CK血症（hyperCKemia）相关的鉴别诊断进行评估，基因检测发现FKTN基因中存在致病性纯合变异（pathogenic homozygous variant），确诊为FCMD。结论：本病例强调了FCMD中广泛性颅内出血的罕见性，并突出了识别这种非典型表现对于促进及时准确诊断的重要性。

福山型先天性肌营养不良症（Fukuyama congenital muscular dystrophy, FCMD）是一种在日本儿童中发病率第二高的儿童期发病肌营养不良症，以全身性肌无力、早期婴儿期开始的智力障碍及脑畸形为特征。典型MRI表现包括皮质多小脑回（polymicrogyria）和巨脑回（pachygyria）、小脑皮质发育不良、小脑囊肿、白质信号异常、脑室扩大及脑桥发育不全。然而，颅内出血（intracranial hemorrhage）仅在近期才被认识到是潜在特征。2020年，有研究报道了FCMD患者MRI上新发现的颅内出血及脑表浅静脉和室管膜下静脉异常，出血在T2加权成像（T2WI）和磁敏感加权成像（SWI）中检出，包括脑和脑囊肿内的微出血及白质出血。然而，围产期大量、广泛性颅内出血作为首发表现尚未在英文文献中报道。本研究旨在报告一例以反复发作性抽搐和基因确诊FCMD为特征的新生儿，其头颅CT和MRI显示广泛性颅内出血，以强调早期识别该非典型表现对及时诊断的重要性。

研究人员开展了一项单病例报告研究，描述了一名足月顺产女婴的临床过程。该患儿在出生后第2天出现左手肌阵挛（hand myoclonus）和低氧血症，经振幅整合脑电图监测发现右侧Rolandic区周期性放电。头颅CT显示双侧额叶实质、脑室内、小脑幕硬膜下及蛛网膜下腔广泛出血。第5天行头颅MRI，包括T2WI、T1WI、SWI、弥散加权成像（DWI）及表观弥散系数（ADC）图、磁共振血管成像（MRA）和磁共振静脉成像（MRV），确认出血沿深髓静脉（deep medullary veins, DMV）分布，并发现双侧对称性弥漫性多小脑回、脑桥发育不全及胼胝体压部弥散受限。第15天CK复升至1,685 U/L，促使进行鉴别诊断，包括COL4A1/COL4A2相关小血管疾病、代谢性疾病、肌营养不良症等。基因检测（基于PCR的FKTN基因3'UTR区约3-kb SINE-VNTR-Alu逆转录转座子插入）于第35天确诊为FCMD（纯合致病变异）。随访MRI显示颅内出血减少及胼胝体信号改善。该研究发表在《Egyptian Pediatric Association Gazette》。

主要关键技术方法包括：1）非增强头颅CT（Revolution CT, GE HealthCare, USA）用于评估出血范围；2）3T头颅MRI（Magnetom Skyra, Siemens Healthineers, Germany）多序列扫描，包括T2WI、3D T1WI、3D SWI、DWI/ADC、3D TOF-MRA、3D PC-MRV及单体素质子磁共振波谱（MRS），用于显示出血特征、皮质畸形及血管结构；3）振幅整合脑电图监测及便携式脑电图用于定位癫痫灶；4）靶向基因panel测序（COL4A1/COL4A2）及FKTN基因特异性PCR检测（Commercial Assay Code 6207, SRL, Inc., Tokyo, Japan）用于鉴别诊断及确诊。样本来源为一名新生儿（单病例）。

**Background（背景）**
通过文献回顾，研究人员指出FCMD的典型MRI表现已知，但颅内出血直到2020年才被报道为MRI上的新特征，包括微出血。然而，尚无英文文献报道FCMD以围产期大量、广泛性颅内出血为首发表现。本研究旨在报告此类罕见病例，并强调早期识别的重要性。

**Case presentation（病例展示）**
通过临床评估及影像学检查，研究人员发现一名足月顺产女婴在出生后第2天出现左手肌阵挛，CT显示双侧额叶实质、脑室内、小脑幕硬膜下及蛛网膜下腔出血。第5天MRI进一步确认出血沿DMV分布，并显示双侧对称性弥漫性多小脑回、脑桥发育不全及胼胝体压部弥散受限。第15天CK升高引发鉴别诊断，包括COL4A1/COL4A2突变、代谢性疾病等，最终通过FKTN基因检测确诊为FCMD。随访MRI显示出血减少。

**Discussion（讨论）**
通过分析影像学与遗传学结果，研究人员提出FCMD中颅内出血的机制涉及FKTN突变导致的α-肌营养不良聚糖（alpha-dystroglycan）O-甘露糖糖基化障碍，破坏其与细胞外基质配体（如层粘连蛋白、基底膜聚糖、集聚蛋白）的相互作用，导致微血管脆弱性。同时，基底膜脆弱及胶质界膜破坏导致神经元和胶质细胞过度迁移至蛛网膜下腔，形成多小脑回及异常血管穿透。2020年报道的异常表浅静脉结构及皮质表浅静脉发育不全可导致静脉淤血，引起室管膜下静脉逆行性扩张及出血。本病例额叶白质沿DMV出血可解释为静脉淤血机制，而胼胝体压部弥散受限则归因于前胼周静脉淤血导致的静脉性梗死。与2020年报道的微出血不同，本病例呈现大量出血，提示可能涉及额外因素（如分娩机械应力？但经评估无胎儿酸中毒或显著横纹肌溶解）。此外，需与细胞毒性胼胝体病变（CLOCCs）鉴别，但临床及实验室无感染证据，且出血侧别与胼胝体病灶一致，支持血流动力学起源。

**Conclusions（结论）**
本病例强调，尽管FCMD中微出血已被认识，但广泛性出血亦可发生，不应延迟诊断考虑。研究人员推测，FKTN突变引起的血管脆弱性（与肌营养不良糖蛋白病相关）与表浅脑静脉发育不全继发的静脉淤血协同作用，导致广泛性出血。这些发现基于单例病例，需进一步积累病例验证，但临床医生在新生儿出现颅内出血伴CK升高时，即使出血模式不典型，亦应高度怀疑FCMD。