半胱天冬酶通过切割蛋白质来发挥功能，主要是作为细胞死亡信号复合体中成熟过程的一部分而自我切割，同时也会切割其他半胱天冬酶以激活下游的细胞死亡信号通路。半胱天冬酶-8在细胞死亡决策中具有独特地位，因为它既能促进凋亡，又能防止坏死性凋亡（见图1），从而调控相互对立的促炎和抗炎通路 [1]。从机制上讲，这些相反的结果取决于与适配蛋白FADD（Fas相关死亡结构域蛋白）、二聚化状态以及自我切割的相互作用。当死亡配体被相应的受体识别后，包括Fas和TNFR1（肿瘤坏死因子受体1），潜伏状态的半胱天冬酶-8会通过聚集到称为死亡诱导信号复合体（DISC）的寡聚平台上而二聚化并被激活。一旦被激活，半胱天冬酶-8同源二聚体可以在小鼠的Asp387位点，或在人类的Asp374或Asp384位点自我切割。这一切割过程将催化结构域分为两个亚单位，形成一种更为活跃且稳定的构象，这对于其在同源二聚化背景下的促凋亡功能至关重要 [2]。在基因位点附近是编码伪半胱天冬酶cFLIP（细胞FLICE样抑制蛋白）的基因。这种蛋白的一种变体cFLIPL具有与半胱天冬酶-8相同的蛋白结构，但缺乏催化残基。cFLIPL浓度升高有利于形成半胱天冬酶-8/cFLIPL异源二聚体，这类二聚体可抑制半胱天冬酶-8的促凋亡功能，但却能促进其抗坏死性凋亡功能 [3]。当半胱天冬酶-8与cFLIPL结合时，无需亚单位间的连接蛋白进行切割。在体外，这种异源二聚体是一种活性较低的酶 [4]。因此，cFLIPL可以通过二聚化激活半胱天冬酶-8，生成与具有凋亡功能的同源二聚体相比具有不同底物特异性的异源二聚体。
要阐明半胱天冬酶-8对细胞死亡决策的影响，很大程度上依赖于基因改造的小鼠模型。缺乏半胱天冬酶-8或表达无活性半胱天冬酶-8的小鼠无法存活过胚胎发育阶段。虽然凋亡功能受损，但坏死性凋亡却不受限制 [5,6,7]。能够阻止坏死性凋亡的突变（如删除Mlkl或Ripk3）可缓解致命表型 [8, 9]。另一方面，阻止半胱天冬酶-8完全激活的突变会导致凋亡功能不足，从而在小鼠中引发淋巴增殖性疾病（LPR），在人类中则引发自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS） [10]。尽管半胱天冬酶-8的自我切割被认为对凋亡很重要，但缺乏自我切割功能的半胱天冬酶-8（D384A）小鼠并不会患上LPR。
Newton及其同事在最近的一篇论文中，通过培育具有和特定突变的小鼠，解决了这一较为复杂的难题 [11]。在野生型背景下，缺失导致的致死性可通过删除得到缓解。然而，将具有半胱天冬酶-8自我切割位点失活突变（D384A）的小鼠与< />-/-小鼠杂交得到的胚胎虽然能够存活，但同时缺失会导致围产期死亡、小肠和胸腺萎缩，以及细胞因子和趋化因子转录本的表达上升。这项研究的结果表明，缺乏切割功能的半胱天冬酶-8 D387A可以与cFLIPL形成活性异源二聚体，从而促进凋亡，而半胱天冬酶-8 D387A同源二聚体则无法实现这一功能。此前的研究也通过在pro结构域引入突变来消除半胱天冬酶-8同源二聚体，为这一模型提供了支持 [12]。重要的是，这一结果依赖于对坏死性凋亡通路的抑制，这表明细胞死亡途径的主导地位取决于各种细胞死亡信号蛋白之间的动态竞争。半胱天冬酶-8 D387A同源二聚体无法切割半胱天冬酶-3来触发外在凋亡，这一发现与先前的生化研究结果一致，即DISC中的第一次切割必须是自我切割，才能形成具备下游信号传导能力的半胱天冬酶-8构象。多年来，cFLIPL的功能从抑制凋亡的蛋白逐渐被认为是调节半胱天冬酶-8特异性的一种蛋白，最新的研究则通过小鼠遗传学手段巧妙地揭示了这种伪半胱天冬酶调控细胞死亡信号通路的机制。
尽管我们已经找到了关于小鼠中半胱天冬酶-8活性如何被调控以产生不同细胞死亡结局的有趣答案，但需要注意的是，人类在和之间的基因区域也存在半胱天冬酶-8的类似基因。小鼠中没有半胱天冬酶-10，虽然它也能通过同源二聚化或异源二聚化被激活，但由此产生的酶虽然可以促进凋亡，却无法在体外阻止坏死性凋亡 [13]。虽然所有哺乳动物的核心凋亡机制在功能上是保守的 [14]，但在多种哺乳动物中，坏死性凋亡通路的关键成分已被删除或存在失活突变 [15]。从进化的角度来看，凋亡通路似乎是不可或缺的，而调控坏死性凋亡的基因则面临强烈的选择压力，因此在某些哺乳动物类群中这些基因消失了。我们期待未来能有更多研究来探讨这一有趣的现象。
