脉络丛扩大与认知表现呈负相关，且依赖于DTI-ALPS指标

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Choroid plexus enlargement is negatively associated with cognitive performance in a DTI-ALPS–dependent manner

　　

背景：脑液稳态紊乱越来越被认为与神经退行性变有关。脉络丛（choroid plexus, CP）结构改变的影像学测量和类淋巴转运受损均与认知衰退相关，然而它们在人类中潜在的相互作用仍知之甚少。方法：研究人员调查了100名记忆门诊患者的CP体积、类淋巴扩散和认知表现之间的关系。沿血管周围空间的弥散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）被用作类淋巴扩散的影像学代理指标，CP体积和白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）体积通过使用FastSurfer分割从结构性MRI中得出。多变量线性回归模型检验了CP体积、ALPS指数与由蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）测量的整体认知表现之间的关联。模型调整了年龄、性别、教育程度、载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）状态、WMH负荷和血浆磷酸化tau（phosphorylated tau at threonine 217, pTau217）。交互项检验了CP结构和类淋巴扩散是否共同影响认知。结果：较大的CP体积与较低的ALPS指数相关，在调整人口统计学和分子协变量后（β = ?282.19, p = 0.015）。CP体积和ALPS指数与MoCA评分独立不相关；然而，观察到CP体积和ALPS指数之间存在显著交互作用（β = ?13,299.09, p = 0.036）。CP体积与认知表现之间的关联取决于DTI-ALPS，即在较高的ALPS值下，较大的CP体积与较差的MoCA评分相关，而在较低的ALPS值下，CP体积与认知几乎没有关联。与主效应模型相比，该交互作用改善了模型拟合（R² = 0.31）。在调整脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）体积后，该发现仍然显著，并且使用MMSE作为结果得到重复。血浆pTau217水平与较差的认知强烈相关，但并未显著改变CP-ALPS交互作用。结论：CP扩大与类淋巴扩散相关，其与认知表现的关系随DTI-ALPS指数值而变化。这些发现表明，CSF调节系统之间的交互作用可能以状态依赖的方式与认知表现相关。值得注意的是，CP扩大个体中较高的ALPS值可能反映代偿性或改变了的血管周围液体动力学，而非保留的类淋巴功能，这凸显了解读基于扩散的脑清除标志物的复杂性。

**论文解读：脉络丛扩大与认知表现呈负相关且依赖于DTI-ALPS指标——基于记忆门诊队列的影像学研究**

**研究背景与问题**
神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，Alzheimer’s disease, AD）的病理机制日益被认为涉及脑液稳态的紊乱，包括脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）的产生、循环和清除异常。脉络丛（choroid plexus, CP）是CSF的主要生成部位，并构成血-CSF屏障，调节循环与中枢神经系统之间的分子交换。类淋巴系统（glymphatic system）则通过血管周围通路支持间质溶质的清除，促进代谢副产物的排出。实验和临床研究表明，CP功能障碍或类淋巴转运受损均可能参与神经退行性过程，但两者之间潜在的相互作用在人类中仍知之甚少。近年来，神经影像学进展允许在体内研究这些过程：沿血管周围空间的弥散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数被提出作为类淋巴转运效率的非侵入性替代指标，较低的ALPS值被认为反映沿血管周围空间的扩散减少；同时，CP结构改变（如扩大）在AD连续谱中被观察到，并与神经炎症和CSF动力学改变相关。然而，CP结构变化与类淋巴功能之间的关系尚不明确，大多数研究将两者独立考察，未解决它们是否代表平行过程或共享通路的问题。因此，研究人员旨在记忆门诊队列中，探讨CP体积与DTI-ALPS指数是否联合与认知表现相关，并在考虑血浆磷酸化tau（phosphorylated tau at threonine 217, pTau217）这一AD分子标志物后，检验交互作用的显著性。

**研究方法**
本研究纳入100名来自新加坡国家神经科学研究所记忆门诊的患者（年龄21岁以上，排除MRI禁忌症及其他神经、神经精神或神经外科疾病）。所有参与者接受单次访视，包括MRI、神经评估、认知测试和血液采集。主要关键技术与方法包括：
1. **DTI-ALPS指数计算**：采用3-Tesla Philips Ingenia扫描仪采集弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）数据，经MRtrix3预处理（噪声去除、吉布斯振铃校正、运动和涡流校正），手动放置感兴趣区（region of interest, ROI）于双侧侧脑室旁的投射纤维和联合纤维区域，计算ALPS指数（公式：ALPS = (Dxx.proj + Dxx.assoc) / (Dyy.proj + Dzz.assoc)），取双侧平均值。评估者间信度良好（单次测量组内相关系数ICC = 0.882）。
2. **CP与CSF体积分割**：使用FastSurfer深度学习管道对T1加权结构像进行自动分割，提取左右CP体积（主要位于侧脑室）和脑室CSF体积，并计算估计总颅内体积（estimated total intracranial volume, eTIV）进行标准化。所有分割经视觉检查确认无显著错误。
3. **血浆生物标志物测量**：采用ALZpath SIMOA pTau217 Advantage PLUS试剂盒在HDX分析仪上测定血浆pTau217浓度，批间和批内变异系数均<15%。
4. **APOE基因分型**：按既往方法确定所有参与者的载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因型。
5. **统计模型**：多变量线性回归模型，以MoCA评分为主要结局、MMSE评分为次要结局，调整年龄、性别、教育程度、APOE ε4携带状态、WMH负荷和log转换后的血浆pTau217水平。主模型纳入CP体积与ALPS指数的交互项（CP × ALPS），并检验模型假设。敏感性分析包括：额外调整CSF体积、按临床诊断分层、按血浆pTau217风险层分层、调整WMH负荷，以及三向交互模型（CP × ALPS × pTau217）。

**研究结果**
**3.1 样本特征**
100名记忆门诊患者中，平均年龄68.02岁，男性占50%，教育程度平均13.27年，APOE ε4携带者占29.9%。平均CP体积为1715.18 mm³，ALPS指数均值为1.44，CSF体积均值为40282.89 mm³，WMH负荷均值为5386 mm³。MoCA评分均值为24.67，MMSE评分均值为26.32。血浆pTau217浓度均值为0.68 pg/mL。按pTau217风险层分组后，高风险组（>0.66 pg/mL）年龄略大，APOE ε4携带比例更高。按临床诊断分组，AD组认知评分最低。通过多变量线性回归发现，调整协变量后，较大CP体积与较低ALPS指数显著相关（β = ?282.19, p = 0.015），表明CP扩大可能伴随类淋巴扩散减少。

**3.2 脉络丛扩大与DTI-ALPS的交互作用与认知表现相关**
在调整协变量后，CP体积和ALPS指数均未与MoCA评分独立相关，而血浆pTau217水平与较差的认知表现强烈相关（β = ?2.51, p < 0.001）。然而，纳入CP × ALPS交互项后，交互作用显著（β = ?13,299.09, p = 0.036），表明CP体积与认知表现的关系依赖于DTI-ALPS水平：在较高ALPS值下，较大CP体积与更差的MoCA评分相关；在较低ALPS值下，CP体积与认知关联微弱。该交互模型解释的方差比例（R² = 0.31）优于仅含主效应的模型（R² = 0.28），提示脑液调节系统的联合效应可能比独立效应更重要。

**3.3 敏感性分析**
额外调整CSF体积后，CP × ALPS交互作用仍显著（β = ?13,066.30, p = 0.038），且ALPS指数本身与MoCA评分独立相关（β = ?4.15, p = 0.028），但CSF体积无显著关联。调整WMH负荷后，交互作用仍显著（β = ?13,758.5, p = 0.032）。以MMSE作为结局时，CP体积与MMSE评分显著负相关（β = ?3,594.05, p = 0.021），且CP × ALPS交互作用显著（β = ?13,388.70, p = 0.008），模型R² = 0.32。三向交互模型（CP × ALPS × pTau217）中，CP × ALPS交互仍显著（β = ?23,286.13, p = 0.016），但CP × pTau217和ALPS × pTau217交互项均不显著，且按pTau217风险层分层的分析显示在高风险组中交互作用边缘不显著（样本量有限）。这些结果表明，CP-ALPS交互作用独立于血浆pTau217水平、CSF体积和WMH负荷，且在不同认知测量工具间一致。

**讨论与结论**
本研究的主要发现是：CP扩大与较低的ALPS指数相关，但CP体积和ALPS指数均不独立与认知表现相关，而两者之间存在显著交互作用，且该交互作用的方向与直觉相反——在较高ALPS值下，CP扩大与更差认知相关。研究人员提出三种可能解释：其一，类淋巴扩散可能存在天花板或地板效应，当ALPS值已较低时，认知损害可能由更广泛的病理过程驱动，限制了CP扩大的额外贡献；其二，CP扩大可能代表一种炎症状态，通过独立于类淋巴转运的机制影响认知（如免疫细胞运输和血-CSF屏障功能障碍）；其三，ALPS指数可能反映更广泛的血管-血管周围生理学，而非单纯的类淋巴清除，故交互作用可能涉及CSF产生、血管动力学和血管周围液体运动的复杂关系。此外，血浆pTau217水平与认知表现强烈独立相关，但不改变CP-ALPS交互作用，提示该交互独立于AD分子病理。研究局限性包括：横断面设计限制因果推断；自动CP分割可能受部分容积效应影响；ALPS指数的生物学解释仍存争议；样本来自三级记忆门诊，外推性有限。未来需结合多模态影像、分子标志物和纵向设计，在更大队列中阐明CP-类淋巴轴破坏与认知衰退的关系。
**结论**：本研究提供了新证据，表明CP的结构改变与基于扩散的血管周围转运标志物在认知功能方面存在交互作用。通过整合CP的结构MRI测量与脑液动力学的扩散指标，研究结果强调了神经退行性疾病中CSF调节系统间交互作用的潜在重要性。在CP扩大个体中，较高的ALPS值可能反映代偿性或改变了的血管周围液体动力学，而非保留的类淋巴功能，这凸显了解读基于扩散的脑清除标志物的复杂性。