《Frontiers in Endocrinology》：Macrohormones in endocrinology: prevalence, clinical impact, and diagnostic approaches
大分子激素，亦称大分子或巨复合物，被描述为抗原-抗体复合物，由单体激素与免疫球蛋白结合而成。这些分子表现出微弱或无生物活性。然而，它们的存在可能错误地指示活性激素水平升高，从而导致显著的临床诊断挑战。目前，聚乙二醇沉淀法（PEG）是识别大分子激素最公认的方法之一，并已广泛用于诊断巨催乳素血症，其临床意义已得到充分认知。当临床症状与实验室检查结果不一致时，特别推荐进行大分子激素评估，因为这有助于避免不必要的诊断程序和治疗。近年来，越来越多的报告强调了与其他大分子激素相关的诊断挑战，包括巨促甲状腺激素（macro-TSH）、巨卵泡刺激素（macro-FSH）、巨黄体生成素（macro-LH）、巨甲状旁腺激素（macro-PTH）、巨生长激素（macro-GH）、巨促肾上腺皮质激素（macro-ACTH）、巨胰岛素（macro-insulin）和巨降钙素（macro-calcitonin）。这些分子的存在可能导致过度诊断。本综述旨在总结最新发现，并强调在患者临床表现与激素实验室检查不符时考虑大分子激素存在的重要性。
1 引言
1.1 背景
大分子激素又称激素巨复合物或高分子量激素分子，是内分泌实践中一个重要的、未被充分认识的诊断错误来源。这些循环实体最常代表由单体激素与免疫球蛋白结合形成的免疫复合物，产生通常表现出微弱或无生物活性的高分子量颗粒。尽管如此，大分子激素保留了免疫反应性，并被常规免疫测定检测到，产生虚假的假性激素浓度升高结果，可能被误认为真正的内分泌疾病。在自动化激素检测广泛使用的时代，实验室结果与临床表型之间的这种不一致变得越来越重要，其潜在后果从延长的诊断检查到不适当的治疗和可避免的伤害不等。
大分子激素的概念最早是通过巨催乳素血症引起更广泛的临床关注，该病症于1985年被描述为在没有典型临床表现的情况下催乳素持续升高。自那时以来，命名一直不一致，反映了这些复合物的持续发现和不完全的生化特征。前缀如“macro-”、“big-”和“big-big-”已被用于表示较大的循环形式，术语如“高分子量”或“大分子量”激素在文献中交替出现。这种缺乏标准化术语的情况使大分子激素患病率的系统综合变得复杂，并可能导致综述报告中的低估，进而在日常临床实践中。当指代大分子激素时，研究人员建议使用带连字符的形式（例如，macro-thyrotropin、macro-TSH、macro-insulin），因为这是现有文献中最常用的形式。例外是巨催乳素（macroprolactin），这个术语在40多年前确立，并且自此一直以这种非连字符形式一致应用。
尽管个体激素之间存在异质性，大分子激素具有几个共同特征。它们的大分子尺寸被认为限制了经毛细血管的通行并减少了对靶组织的可及性，同时抗体结合可能在空间上阻碍受体相互作用，共同导致显著降低的体内生物活性。与此同时，免疫测定对大分子激素与单体激素的共同检测可能产生临床误导结果。因此，只要激素浓度与患者症状或相关生化标志物不一致，就应考虑大分子激素。未能识别免疫测定干扰可能导致不必要的影像学检查、重复的实验室检测、动态内分泌测试以及不适当的药物或手术干预。
大分子激素的流行病学仍未完全明确。巨催乳素血症是研究最充分的实体，据报道在催乳素升高的患者中占10-46%。相比之下，大多数其他大分子激素主要通过病例报告和小系列描述，限制了对患病率和临床影响的可靠估计。尽管如此，不断扩大的文献强调，巨复合物形成并不局限于催乳素，可能涉及广泛的endocrine分析物，包括促甲状腺激素、促性腺激素、甲状旁腺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素、胰岛素和降钙素。
在本综述中，研究人员综合了当前关于内分泌学中大分子激素的证据，重点关注（i）它们的生化特征和提出的形成机制，（ii）常用实验室方法的诊断缺陷和方法学局限性，以及（iii）对临床决策和患者安全的影响。通过整合内分泌和实验室视角，旨在为识别大分子激素相关的免疫测定干扰提供一个实用框架，并强调未来研究的优先事项，包括术语和诊断算法的标准化。
1.2 大分子激素概述
大分子激素是单体激素和免疫球蛋白的高分子量复合物，由于其清除延迟而在血清中积累。这些复合物在生物学上无活性，但仍可通过常规免疫测定检测到，因此它们的存在会导致与临床图像不一致的虚假升高结果——代表一种免疫测定干扰而非真实疾病。必须将大分子激素与其他高分子量激素变体区分开来，例如激素前体和其它“大”激素形式，因为只有生物学上无活性的、抗体结合的复合物才符合大分子激素的确切定义。
在大多数报道的涉及这些分子的病例中，免疫球蛋白G是主要的结合伙伴，尽管也有涉及IgA以及罕见的其他同种型的复合物描述。除了经典的抗原-抗体复合物外，大分子激素也可能源于由促进聚集的翻译后修饰（如糖基化和磷酸化）驱动的激素自身结合。这种生化多样性可能导致在大分子激素的免疫反应性、测定易感性以及随时间持久性方面的异质性。
大分子激素的一个决定性临床特征是明显异常的实验室测量与最小或不存在的生物效应之间的频繁分离。几种机制可以解释体内活性降低。首先，巨复合物增加的分子大小被认为限制了经毛细血管的通行，从而减少激素对靶组织的可及性；这种机制在巨催乳素血症中得到了最广泛的讨论。其次，抗体结合可能在空间上阻碍受体相互作用或改变激素构象，限制生物信号传导。重要的是，尽管其生物活性降低，大分子激素通常保留免疫反应性，因此被常规免疫测定与单体激素一起检测到，可能产生模仿真正内分泌疾病的虚假升高。因此，只要激素结果与临床表型、相关生化标志物或影像学发现不一致，就应考虑大分子激素相关的干扰。
1.3 大分子激素检测的分析方法
在常规实践中，疑似大分子激素的评估遵循逐步方法，将筛查试验与确认方法区分开来。聚乙二醇沉淀法（PEG）仍然是最广泛可用的筛查技术，并常规用于巨催乳素评估。PEG基于溶解度变化促进高分子量蛋白质的沉淀，从而使上清液中单体激素富集。沉淀后，重新评估激素浓度，并将结果解释为高分子量干扰的替代标志物。
然而，PEG沉淀有重要局限性。可能发生单体激素的部分沉淀，导致对生物活性部分的低估；对于催乳素，PEG后值可能被低估高达约25%。此外，样品基质中残留的PEG可能影响某些免疫测定平台，导致方法依赖性变异。因此，解释不应仅依赖于回收率百分比，而应结合绝对PEG后激素浓度与测定特定的参考区间。这一点尤其重要，因为大分子激素干扰可能与单体激素的真实升高共存，产生仍具有临床意义的中间回收率。
在临床实践中，PEG回收率计算为沉淀后激素浓度表示为PEG前值的百分比。在整个大分子激素文献中，尚未建立通用的回收率阈值。 cutoff <40%经常用于巨催乳素筛查，尽管使用了替代阈值（<60%或<30%）。重要的是，回收率阈值不能跨激素推断，因为PEG诱导的单体分析物共沉淀在不同测定和激素类别之间差异很大。例如，TSH可能比催乳素更容易发生PEG沉淀，需要在巨促甲状腺激素评估中使用不同的解释cutoff。
由于PEG沉淀方案在各实验室之间差异很大，预计会沉淀不同数量的大分子激素复合物和真实的单体激素。此外，各实验室使用的商业分析平台可能对相同的PEG后样本产生不同的结果，这意味着不存在通用cutoff，需要特定平台的验证。因此，实验室必须建立自己的方法和测定特定的PEG后参考区间。总的来说，这些考虑因素强调PEG沉淀最好被视为一种务实的筛查工具，需要测定和分析物感知的解释，而不是确定的诊断测试。
凝胶过滤色谱法（GFC）（也称为尺寸排阻色谱法）仍然是确认大分子激素的参考方法。通过按分子大小分离循环物种，GFC能够直接证明与单体激素部分不同的高分子量免疫反应性峰，并允许半定量估计大分子激素的贡献。然而，GFC耗时、劳动密集且成本高，需要专门的设备和专业知识，限制了其在常规临床实验室的可用性。
已经报道了几种替代或辅助方法。用蛋白A或蛋白G预处理随后超滤可通过去除IgG结合复合物来降低明显的激素浓度，并可支持免疫球蛋白介导的机制。类似地，抗人IgG免疫沉淀可提供IgG参与的证据。然而，这些方法在IgA相关复合物或非免疫复合物高分子量分子中信息量可能较少。超滤也被探索过，但在报告的研究中，与GFC的相关性弱于PEG沉淀。最后，异嗜性抗体阻断试剂在鉴别诊断包括异嗜性抗体干扰时可能有帮助，这也可能导致免疫测定中的虚假升高结果。这些试剂本身不检测巨复合物，但可以帮助排除分析假象的主要替代来源。
总体而言，一个实用的诊断策略将临床评估与连续的实验室评估相结合：（i）确认不一致并排除常见的生理/病理解释，（ii）通过重复测试和/或跨平台比较评估分析合理性（如果可行），（iii）针对高分子量干扰的靶向筛查（最常见的是PEG沉淀），以及（iv）当结果对治疗有重要影响且资源允许时进行确认性色谱表征。
1.4 分析干扰
从分析的角度来看，大分子激素被认为是免疫测定干扰的一种形式。然而，与其他抗体相关的干扰（如异嗜性抗体、抗动物抗体、抗链霉亲和素抗体或抗钌抗体）不同，大分子激素是真正的体内激素-自身抗体复合物，而不是在分析过程中内源性抗体与测定试剂相互作用产生的假象。这些抗体介导的干扰可以通过使用阻断试剂、在替代测定平台上测试或进行连续稀释来排除。
尽管大分子激素通常导致虚假升高的激素浓度，临床医生也应意识到产生虚假低结果的干扰。最重要的例子是hook效应（也称为前带现象），可能发生在双位点（夹心）免疫测定中。这种现象也在催乳素测量中被描述。它发生在极高的分析物浓度独立饱和捕获和检测抗体时，阻止了信号生成所需的抗体-分析物-抗体夹心的形成。因此，测定信号不成比例地减少，导致测量的浓度虚假偏低。当怀疑hook效应时，应对样本进行连续稀释并重复测量。尽管hook效应的确认在技术上是直接的，但其识别取决于临床医生和实验室之间的密切沟通。
1.5 方法（文献检索策略）
本综述基于对内分泌学中大分子激素的全面文献检索。通过检索主要书目数据库（包括PubMed、Scopus和Google Scholar）确定了相关出版物。搜索词包括激素名称与描述符（如“macro”、“big”、“big-big”、“high-molecular-weight”和“large-molecular-weight”）的组合。未对出版日期或研究设计施加限制，以最大限度地捕获病例报告、系列和方法学研究。
2 大分子激素
2.1 巨催乳素
巨催乳素（macro-PRL）是特征最明确的大分子激素，代表了内分泌学中临床相关免疫测定干扰的典型例子。在接受高催乳素血症评估的患者中，巨催乳素血症约占10-46%，而在一般人群中，其患病率估计女性为0.2-4%，男性高达4.5%。
催乳素（PRL）是一种由垂体前叶催乳素细胞分泌的肽类激素，在乳腺发育、泌乳以及通过抑制促性腺激素分泌来调节下丘脑-垂体-性腺轴中发挥核心作用。血清催乳素的测量常规用于评估月经紊乱、不孕、溢乳、性腺功能减退和垂体疾病。催乳素浓度升高可能反映生理状态、药理效应、垂体病理或分析干扰，最显著的是由于巨催乳素的存在。
循环PRL以几种分子形式存在。单体催乳素（23 kDa）约占总血清催乳素的80-95%，代表生物活性部分。二聚体催乳素（“big PRL”，48-56 kDa）占5-10%，而巨催乳素（“big-big PRL”）通常超过150 kDa，由与免疫球蛋白G结合的催乳素组成，尽管也有IgA相关复合物描述。所谓的“巨催乳素血症”通常由巨催乳素占优势定义，通常超过总循环催乳素的60%。
巨催乳素的生物活性显著降低或缺失。提出的机制包括由于分子大小导致的经毛细血管通行受损和受体结合能力降低。尽管其生物活性有限，巨催乳素很容易被标准免疫测定检测到，导致总催乳素浓度虚假升高和潜在的诊断混淆。因此，当催乳素水平升高但没有典型高催乳素血症临床表现时，应怀疑巨催乳素。
尽管巨催乳素血症通常被认为是临床良性的，但其与单体高催乳素血症共存已有记录，可能混淆实验室结果的解释。在体外模型中，已报道催乳素-免疫球蛋白复合物的解离。这些观察结果强调了深入生化表征结合临床表现的重要性。
第一个有据可查的巨催乳素血症病例由Jackson等人于1985年描述，一名35岁非妊娠女性持续三年血清催乳素浓度增加（350-400 ng/mL）。尽管有明显的高催乳素血症，计算机轴向断层扫描未显示垂体腺瘤的证据。内分泌分析显示24小时采样期间正常的夜间催乳素升高减弱，低剂量多巴胺输注对催乳素分泌的抑制保留，以及对促甲状腺激素释放激素推注的催乳素反应迟钝。随后的凝胶过滤色谱法鉴定出巨催乳素是主要的循环免疫反应形式，解释了不和谐的高测量催乳素浓度。
自1985年Jackson等人首次描述以来，反复表明巨催乳素血症导致不必要的诊断程序和不当治疗，包括垂体成像和多巴胺激动剂治疗。聚乙二醇沉淀法被广泛用作筛查方法，而凝胶过滤色谱法仍然是明确确认的参考技术。当前内分泌学会指南建议在无症状高催乳素血症患者中检测巨催乳素。
新兴数据表明，巨催乳素可能并非完全生物学惰性。初步研究报告了其与生殖功能障碍、心脏代谢危险因素、情绪障碍、血小板活化和自身免疫性疾病活动（如系统性红斑狼疮）的关联，尽管因果关系尚未证实，需要进一步研究。还证明了催乳素-IgG复合物的经胎盘转移，导致受影响的母亲所生新生儿出现短暂性巨催乳素血症。
巨催乳素是高催乳素血症的常见且临床重要原因。认识它对于避免误诊、不必要的调查和不当治疗至关重要。尽管常规筛查实践各不相同，但对巨催乳素认识的不断提高已显著改善了诊断准确性和患者管理。持续的研究需要阐明其长期临床意义并完善标准化诊断算法。
2.2 巨促甲状腺激素
巨促甲状腺激素（macro-TSH）是甲状腺功能测试中持续血清TSH浓度升高的不常见但临床相关的原因，代表了一种重要的免疫测定干扰。鉴于TSH测量作为甲状腺功能障碍主要筛查工具的广泛使用，未能识别巨TSH可能导致误诊和不适当地开始左甲状腺素治疗。
促甲状腺激素是由垂体前叶响应促甲状腺激素释放激素而分泌的糖蛋白激素，在调节甲状腺激素合成和分泌中起核心作用。在临床实践中，升高的TSH浓度伴正常循环游离甲状腺素定义了亚临床甲状腺功能减退症，这种情况影响高达10%的成年人。通常，美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会指南建议对TSH水平超过10 mIU/L的无症状个体进行左甲状腺素治疗，特别是在年轻患者中。在这种情况下，必须排除分析干扰，因为不必要的治疗可能导致医源性甲状腺毒症。
巨TSH由单体TSH与免疫球蛋白（最常见的是IgG，尽管也有IgA相关复合物报道）复合而成。这些高分子量复合物通常超过150 kDa（单体TSH的分子质量为28 kDa），表现出显著降低的生物活性，但被常规免疫测定检测到，导致虚假升高的TSH浓度。由于其延长的循环半衰期和受损的清除，巨TSH复合物在血清中积累，而游离甲状腺激素水平保持在参考范围内。
据报道，在TSH浓度显著升高（>10 mIU/L）的患者中，巨TSH的患病率约为0.6%至1.6%。虽然罕见，巨TSH密切模仿亚临床甲状腺功能减退症，并反复与不必要的诊断程序和不当的左甲状腺素治疗相关。纵向观察表明，巨TSH可能持续数年，尽管在少数病例中记录了自发缓解。
巨TSH最早由Spitz等人在1981年描述，当时一名甲状腺功能正常的个体被发现携带高分子量TSH复合物，尽管保留了受体结合，但生物活性极小。自那时以来，大量病例报告强调了巨TSH带来的诊断挑战，特别是在不明原因的TSH升高和正常甲状腺激素浓度的无症状患者中。
巨TSH可能具有重要意义的另一个临床场景是先天性甲状腺功能减退症的新生儿筛查。母体抗TSH自身抗体的经胎盘转移可导致新生儿形成巨TSH，导致干血斑筛查中TSH水平显著升高，尽管甲状腺功能正常。在这种情况下，随着母体免疫球蛋白的清除，TSH浓度通常会随着时间的推移而恢复正常，这凸显了识别巨TSH以避免婴儿期不必要治疗的重要性。
聚乙二醇沉淀法是临床实践中用于筛查巨TSH的最常用方法。然而，解释PEG回收率需要谨慎，因为单体TSH比催乳素更容易发生PEG诱导的沉淀。因此，已经提出了更高的回收率阈值用于巨TSH检测。最近的系统分析表明，PEG沉淀的TSH分数超过75%更能提示巨TSH，而较低的cutoff可能导致假阳性结果。凝胶过滤色谱法仍然是一种重要的确认方法，尽管弱抗体-激素结合可能导致巨TSH复合物在分析过程中部分解离，可能产生假阴性发现。
总之，在TSH持续升高、游离甲状腺激素正常且没有甲状腺功能减退临床特征的患者中，应将巨TSH评估视为免疫测定干扰系统方法的一部分。
2.3 巨促性腺激素：巨FSH和巨LH
巨卵泡刺激素（macro-FSH）和巨黄体生成素（macro-LH）代表涉及垂体促性腺激素的罕见但临床相关的免疫测定干扰形式。这两个实体均由天然激素与循环免疫球蛋白（最常见的是免疫球蛋白G）结合形成的高分子量复合物组成，导致虚假升高的血清促性腺激素浓度，具有最小或缺失的生物活性。
卵泡刺激素和黄体生成素是由垂体前叶促性腺激素细胞分泌的糖蛋白，在生殖生理学中发挥核心作用，包括卵泡发生、排卵、精子发生和类固醇生成。FSH和LH的测量常规用于评估不孕、月经不规则、青春期疾病和性腺衰竭。FSH和LH的生理性升高发生在更年期过渡期和原发性性腺功能不全期间。此外，改变的促性腺激素谱是多卵巢综合征的特征，通常反映LH/FSH比率增加而不是绝对的促性腺激素过多。在这些情况下，不一致的促性腺激素浓度升高应提示考虑分析干扰。
巨FSH和巨LH由与免疫球蛋白复合的单体促性腺激素组成，形成超过150 kDa的循环大分子物种。这些复合物从循环中清除缓慢，并且很容易被标准免疫测定检测到，导致虚假升高的激素浓度。尽管保留了免疫反应性，但它们的生物活性显著降低，这解释了受影响个体中没有与性腺衰竭或促性腺激素过多一致的临床特征。
迄今为止，仅报道了有限数量的巨FSH和巨LH病例。在这些报告中，出现了一致的模式：明显升高的FSH或LH浓度与患者生殖史、激素环境或影像学发现不相容。在女性中，巨FSH已在卵巢功能保留、雌二醇和抗苗勒管激素浓度正常、月经周期规律或自然受孕的背景下被描述，从而模仿原发性卵巢功能不全。类似地，巨LH在不规则月经或提示多囊卵巢综合征特征的患者中也有报道，但促性腺激素浓度远远超过这些条件下通常观察到的浓度。
聚乙二醇沉淀法已被用作筛查巨FSH和巨LH的工具，显示巨FSH和巨LH的沉淀后回收率分别低于30%和低于10%。凝胶过滤色谱法、高效液相色谱法和免疫球蛋白结合测定已在选定病例中用于确认这些复合物的大分子性质并确定IgG为主要结合伙伴。值得注意的是，由于巨促性腺激素引起的测定干扰导致了不必要的调查，包括垂体成像、性腺衰竭的基因检测以及对不孕或过早绝经的不当咨询。有趣的是，Nyshiyama等人报道了一例60岁男性同时存在巨TSH和巨LH。交叉反应性分析显示，患者的自身抗体对TSH和LH表现出最高反应性，对FSH、hCG和hCGβ有部分反应性，可能是由于糖蛋白激素共享的结构同源半胱氨酸结域。
巨FSH和巨LH的生物学意义仍不完全清楚。虽然这些大分子通常被认为是无生物活性的，但个别报告表明，抗FSH抗体的存在可能与生殖功能障碍存在潜在关联。然而，因果关系尚未确立，现有证据支持将巨促性腺激素主要解释为分析干扰的来源，而不是真正的内分泌病理学。
巨FSH和巨LH是虚假升高的促性腺激素浓度的罕见原因，可能密切模仿原发性卵巢功能不全或多囊卵巢综合征等疾病。认识巨促性腺激素可以防止误诊，特别是在不孕和月经疾病的评估中。
2.4 巨甲状旁腺激素
巨甲状旁腺激素（macro-PTH）是最近被认识到的罕见原因，导致血清甲状旁腺激素浓度虚假升高，并代表钙磷代谢紊乱中一种新出现的免疫测定干扰形式。尽管显著升高的PTH水平通常提示原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症，但在生化发现与临床图像不一致的患者中，识别巨PTH至关重要。假性甲状旁腺功能减退症也应在升高PTH浓度的鉴别诊断中考虑；然而，与巨PTH不同，它的特征是PTH抵抗的生化证据，包括低钙血症和高磷血症。
甲状旁腺激素是由甲状旁腺分泌的肽类激素，通过在骨、肾脏以及间接在肠道的作用，在钙和磷酸盐稳态中发挥核心作用。在临床实践中，升高的PTH浓度最常见于原发性甲状旁腺功能亢进症的高钙血症或继发性甲状旁腺功能亢进症的低钙血症。相反，在正常血钙（白蛋白调整后）、磷酸盐和水平正常、肾功能保留以及甲状旁腺影像学无明显异常的情况下，不相称升高的PTH浓度应提示考虑分析干扰，包括巨PTH。
巨PTH代表由单体PTH与循环免疫球蛋白（最常见的是免疫球蛋白G）结合形成的高分子量复合物。这些复合物在生物学上无活性或活性极小，但很容易被常规免疫测定检测到，导致总PTH浓度虚假升高。由于肾清除受损，巨PTH在循环中积累，而钙磷稳态不受影响。
术语巨PTH最早由Prodan等人在2016年的会议报告中引入，描述了一名无症状患者，其PTH极度升高，但生化和影像学结果正常。自那时以来，少量病例报告证实了巨PTH作为孤立性PTH升高的独特原因。回顾报告的病例表明，临床特征基本一致，其特征是PTH浓度显著升高、血钙正常、缺乏甲状旁腺功能亢进的骨骼或肾脏并发症，以及影像学上缺乏结构性甲状旁腺疾病。在几例病例中，巨PTH最初被误解为正常血钙原发性甲状旁腺功能亢进症或与维生素D相关的继发性甲状旁腺功能亢进症，导致长期随访或不必要的诊断评估。
聚乙二醇沉淀法已被证明是筛查巨PTH的有用工具，通常显示非常低的沉淀后PTH回收率，在所有报告的病例中小于35%。尺寸排阻色谱法仍然是明确确认的参考方法；然而，其有限的可用性限制了其在常规临床实践中的应用。重要的是，连续稀释测试和异嗜性抗体阻断试剂在巨PTH相关干扰中通常无显著发现，这强调了在怀疑巨PTH时需要针对性调查。
巨PTH应与甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）明确区分，后者是由甲状旁腺外独立产生的结构不同的分子。尽管PTHrP与PTH共享部分序列同源性，但它不形成免疫球蛋白复合物并保持完全的生物学活性。PTHrP与恶性肿瘤相关的高钙血症和骨吸收增加有关，这与巨PTH相关测定干扰中观察到的临床沉默生化特征形成对比。
总之，巨PTH是孤立性PTH升高的不常见但临床相关的原因，可能在实验室测试中密切模仿甲状旁腺功能亢进状态。鉴于报告的病例数量有限，需要进一步研究以更好地确定巨PTH在内分泌实践中的患病率、分子特征和临床意义。
2.5 罕见的垂体大分子激素：巨生长激素和巨促肾上腺皮质激素
巨生长激素（macro-GH）和巨促肾上腺皮质激素（macro-ACTH）是涉及垂体激素的极其罕见的免疫测定干扰原因。这两个实体的特征都是天然激素与循环免疫球蛋白之间形成高分子量复合物，导致虚假升高的激素浓度，具有很少或没有生物活性。虽然很少遇到，但未能识别这些大分子激素可能导致重大的诊断和治疗后果。
生长激素和促肾上腺皮质激素是由垂体前叶分泌的肽类激素，在生长、代谢和应激反应的调节中起重要作用。葡萄糖负荷后GH的测量是肢端肥大症评估的基础，而ACTH评估在库欣综合征和肾上腺功能不全的诊断检查中至关重要。在这两种情况下，孤立激素升高的解释必须结合临床背景、相关生化标志物和影像学发现来指导。
巨GH由与免疫球蛋白结合的生长激素组成，形成被某些免疫测定检测到但表现出最小生物活性的循环复合物。迄今为止，仅报道了两例巨GH病例。2023年Stelmachowska-Banas等人描述了一名61岁女性垂体大腺瘤患者，其GH水平显著升高，但胰岛素样生长因子-1水平正常，没有肢端肥大特征，并且对生长抑素类似物治疗缺乏生化反应。PEG沉淀显示GH回收率为12%。随后，尺寸排阻色谱法确认了一个高分子量的GH复合物（670-158 kDa），不同于对照组中观察到的单体GH（22 kDa）。2026年Ohno等人对185名GH水平升高的女性患者进行巨GH筛查。PEG和GFC确定了五名可能患有巨GH的患者，其中四例是由于人抗兔IgG抗体干扰所致。只有一名患者（1/185；0.54%）患有由抗人GH自身抗体引起的巨GH。
巨ACTH代表一种与免疫球蛋白结合的、生物无活性的ACTH形式，可在没有皮质醇过多或缺乏的情况下引起孤立的ACTH升高。巨ACTH不应与big-ACTH混淆，因为这两个实体在其病理生理学、临床意义和诊断方法上有根本不同。Big-ACTH由垂体或异位ACTH分泌肿瘤中前阿黑皮素原（POMC）加工受损产生的高分子量ACTH前体组成。这些前体肽保留部分生物活性，因此指示潜在的肿瘤过程。
相比之下，巨ACTH是一种生物无活性的激素-免疫球蛋白复合物，代表一种免疫测定干扰源，而不是ACTH产生肿瘤的标记物。因为big-ACTH是POMC加工中间体，其分子量相对较低（约20-30 kDa），与单体催乳素（23 kDa）和TSH（28 kDa）相当。因此，与巨ACTH不同，big-ACTH预计不会在PEG处理后沉淀。因此，GFC仍然是区分这两种高分子量ACTH形式的最可靠方法，通过直接证明其分子大小。Big-ACTH洗脱的分子量大于天然ACTH，但远低于作为免疫球蛋白结合复合物循环的巨ACTH。
这一区别具有重要的实际意义。在唯一发表的巨ACTH病例中，涉及一名63岁白人男性，显著升高的ACTH浓度与临床表现和正常皮质醇浓度不一致。PEG沉淀后，ACTH回收率约为6%，支持巨ACTH的存在。
巨GH和巨ACTH的临床影响主要在于它们可能模仿严重的内分泌疾病。对巨GH的误解可能导致对假定肢端肥大症的不必要药物治疗或手术干预，而未能识别巨ACTH可能导致对库欣综合征或肾上腺功能不全的广泛诊断评估，包括侵入性操作。
2.6 巨胰岛素
巨胰岛素代表一种罕见的免疫测定干扰形式，由内源性胰岛素与循环自身抗体形成的高分子量复合物引起。因此，尽管缺乏相应的生物效应，可能测量到显著升高的胰岛素浓度，这在高胰岛素血症的评估中构成了诊断挑战。
巨胰岛素应在胰岛素自身免疫综合征（IAS，Hirata病）的背景下解释，因为这两个实体都涉及循环胰岛素-自身抗体复合物。IAS是一种临床综合征，其特征是自发性高胰岛素性低血糖、显著升高的免疫反应性胰岛素浓度和针对内源性胰岛素的循环自身抗体。自1970年Yukimasa Hirata及其同事首次描述以来，已报告了300多例病例，主要在日本人群中。临床上无症状的巨胰岛素血症与IAS之间的区别并不总是明确的。有人提出，临床表型主要取决于胰岛素自身抗体的亲和力和结合能力。在IAS中，低亲和力、高容量的抗体允许胰岛素从免疫复合物中间歇性解离，导致反复发作的低血糖。相比之下，更稳定的胰岛素-自身抗体复合物可能产生很少或没有生物学可用的胰岛素，主要表现为免疫测定干扰，而没有临床显著的低血糖。
这一区别具有重要的诊断意义。PEG沉淀去除了稳定的巨胰岛素复合物和IAS中存在的胰岛素-自身抗体复合物。因此，PEG沉淀后低胰岛素回收率不能可靠地区分临床上无症状的巨胰岛素血症和IAS。尽管无症状IAS仅在极少数情况下被报道，但应对患有胰岛素自身抗体的患者进行谨慎解释，因为在随访期间可能发展为临床显著的低血糖。
总之，在显著升高的胰岛素浓度与患者临床表现、血糖状态和其它生化发现不一致的患者中，应考虑巨胰岛素。由于PEG沉淀不能区分巨胰岛素和IAS，实验室结果应始终结合临床图像以及（只要可用）胰岛素自身抗体检测来解释。
2.7 巨降钙素
巨降钙素是一种罕见的大分子激素，由降钙素（CT）与循环免疫球蛋白形成复合物，导致免疫测定干扰和血清CT浓度虚假升高。这种现象具有特殊的临床重要性，因为CT是用于诊断和术后监测甲状腺髓样癌（MTC）患者的主要生化标志物。在MTC手术切除后，持续升高或增加的CT浓度通常表明残留疾病、局部复发或远处转移，并经常促使进一步的影像学研究或额外的治疗干预。然而，在罕见情况下，CT浓度升高可能反而反映了巨降钙素的存在。
迄今为止，仅在MTC患者术后随访中报道了三例巨降钙素血症病例。在所有病例中，PEG沉淀显示极低的CT回收率（2-7%），强烈提示巨复合物的存在，而GFC确认了高分子量降钙素包含复合物。
高降钙素血症的鉴别诊断应主要包括MTC、慢性肾病和其它公认的CT升高原因。然而，当CT浓度与临床表现、影像学发现或术后过程不一致时，也应考虑巨降钙素。认识到这种罕见的免疫测定干扰来源可以避免不必要的影像学检查、侵入性诊断程序、不当治疗和相当大的患者焦虑。
3 讨论
大分子激素代表了一组异质但概念统一的高分子量激素-免疫球蛋白复合物，它们干扰基于免疫测定的激素测量，同时表现出很少或没有生物活性。正如在本文综述的一系列激素中所展示的那样，大分子激素的存在可能导致实验室结果与患者临床表现之间的显著不一致。因此，认识到这一现象对于内分泌学的准确诊断和适当的临床决策至关重要。
所有大分子激素的一个共同特征是它们能够在常规免疫测定中引起持续的激素升高，尽管靶器官功能保留。这种生化特征通常模仿临床显著的内分泌疾病，包括高催乳素血症、亚临床甲状腺功能减退症、原发性卵巢功能不全、甲状旁腺功能亢进症、肢端肥大症、ACTH依赖性库欣综合征或高胰岛素状态。因此，大分子激素相关的测定干扰反复导致不必要的诊断程序，如高级成像、动态内分泌测试、遗传分析和甚至手术干预，以及不适当的药物治疗。
从机制的角度来看，迄今为止描述的大多数大分子激素由单链肽类激素（ACTH、GH、催乳素、胰岛素和降钙素）或糖基化的α/β异二聚体糖蛋白（TSH、FSH、LH）与循环免疫球蛋白（主要是IgG，但也报道了其他同种型）结合组成。这些复合物的特点是清除减少和循环持久性延长，解释了它们在免疫测定中的积累和可检测性。重要的是，大分子激素的形成似乎并不遵循单一的致病途径。提出的机制包括自身抗体产生、改变的免疫耐受和翻译后激素修饰，但明确的触发因素在很大程度上仍然未知。这种机制异质性可能导致遇到大分子激素的不同临床背景。
大分子激素带来的诊断挑战因当前可用实验室方法的局限性而加剧。聚乙二醇沉淀法仍然是最广泛可及的筛查工具，并且在临床实践中能有效识别高分子量激素复合物。然而，PEG沉淀不能直接确认大分子激素的分子特性，并且可能根据分析的激素和测定特征产生假阳性或假阴性结果。
凝胶过滤色谱法被认为是明确确认的参考方法，但其有限的可用性、成本和技术复杂性限制了常规使用。因此，许多报告的病例依赖于大分子激素干扰的间接证据，这突出了对标准化诊断算法和改进实验室可及性的需求。
在某些情况下，大分子激素可能与生物活性单体激素的过多或缺乏共存，进一步使结果解释复杂化。此外，激素从免疫球蛋白中的自发解离可能引发短暂的临床表现，这在IAS中有最佳记录。因此，一些作者主张不仅评估PEG回收率比率，还要评估绝对PEG后激素浓度。因此，实验室发现必须始终与临床评估、影像学结果和补充生化标志物相结合。临床医生和实验室专家之间的密切合作对于确保对不一致结果的适当解释和避免过早的诊断结束至关重要。
基于现有证据，研究人员提出了用于评估疑似大分子激素的实用诊断算法。该算法始于识别持续的临床生化不一致，然后是系统的临床和实验室评估以排除生理原因和常见分析干扰。当无法解释的不一致持续存在时，建议将PEG沉淀作为筛查测试，解释主要基于绝对PEG后激素浓度而不是回收率百分比。GFC作为大分子激素检测的参考方法，可考虑用于确认。如果排除了大分子激素，患者应接受针对真正激素过多的标准激素特异性评估。
尽管认识不断提高，大分子激素仍然诊断不足，部分原因是命名不一致、专科内分泌中心外的认识有限，以及大多数激素缺乏普遍接受的筛查建议。除了巨催乳素有专业学会提供指南外，其他大分子激素的检测很大程度上依赖于临床怀疑。本综述强调需要更广泛地教育关于免疫测定干扰的知识，特别是随着激素测试在多个医学专业中的持续扩展。
最后，知识方面仍存在重大差距。大多数大分子激素的真实患病率未知，它们的分子结构特征不完整，除了测定干扰之外的长期临床意义尚未系统研究。大多数可用数据来自孤立的病例报告或小病例系列，限制了普遍性。需要大规模研究来确定流行病学，阐明形成机制，并确定选定的大分子激素在特定条件下是否可能产生微妙的生物效应。
总之，大分子激素构成了内分泌学中一个重要且未被充分认识的诊断错误来源。认识到这一现象，加上对不一致激素结果的结构化方法，可以预防误诊，避免不必要的干预，并提高患者安全性。未来的研究应侧重于标准化诊断策略，扩大对确认性实验室技术的访问，并阐明这些引人入胜的大分子复合物的临床意义。
