《Journal of Functional Foods》：Neuroprotective potential of cocoa flavanols: Molecular insights, translational and clinical challenges
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可可富含类黄酮，特别是黄烷醇，以其抗氧化、抗炎和心血管益处而闻名。新兴证据表明，可可黄烷醇也可能发挥神经保护作用，尽管临床验证仍然有限。本叙述性综述结合批判性综合要素，总结了基于实验和人体研究的可可黄烷醇对大脑健康影响的最新证据。数据收集自主要科学数据库，包括
可可富含类黄酮，特别是黄烷醇，以其抗氧化、抗炎和心血管益处而闻名。新兴证据表明，可可黄烷醇也可能发挥神经保护作用，尽管临床验证仍然有限。本叙述性综述结合批判性综合要素，总结了基于实验和人体研究的可可黄烷醇对大脑健康影响的最新证据。数据收集自主要科学数据库，包括PubMed、Web of Science、ScienceDirect和开放获取期刊目录（Directory of Open Access Journals）。临床前和早期临床证据表明，可可黄烷醇可能通过调节氧化应激、神经炎症和神经元信号通路来支持认知功能，并可能有助于神经保护。然而，这些机制在人类中的因果相关性仍不完全清楚。从机制上讲，可可黄烷醇可能激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路，抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），并增强神经营养因子包括脑源性神经营养因子（BDNF）。新兴证据还表明，可可本身具有潜在的神经保护特性，当与其他生物活性化合物如长春西汀、瓜拉那提取物、螺旋藻和菠萝结合时，可能进一步增强。然而，仍需要精心设计的长期临床试验来确认其对大脑健康的治疗潜力。
1. 引言
可可粉和巧克力源自可可树（Theobroma cacao）种子，传统上用于食品和药用。消费可可产品可降低血压、改善内皮功能、增强抗氧化状态、减少血小板粘附和减轻胰岛素抵抗。可可豆富含生物活性化合物，其中多酚类黄烷醇（flavanols）因其抗氧化、血管和神经生物学效应而受到关注，主要成分包括黄烷-3-醇（flavan-3-ol）化合物，其含量受遗传、发酵、烘焙和碱化等加工条件影响，可达干重的10%。可可黄烷醇具有抗氧化和抗炎活性，可能调节氧化应激和慢性炎症相关细胞过程。此外，可可还含有甲基黄嘌呤类（methylxanthines），如可可碱（theobromine）和少量咖啡因（caffeine），可能产生神经调节和认知效应。神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是全球健康负担，现有治疗仅缓解症状，引发了对预防和辅助策略的兴趣，靶向氧化应激、神经炎症、血管功能障碍和神经可塑性受损等早期病理机制。本叙事综述评估临床前和临床研究证据，阐明可可黄烷醇的神经保护潜力，指出现有不一致性和局限性，并强调关键转化挑战。
2. 方法学
本文设计为综合性叙事综述，通过PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect、Elsevier和开放获取期刊目录（DOAJ）进行文献检索，关键词包括可可黄烷醇、认知功能、神经保护、神经退行性疾病、AD、脑血流量、氧化应激、神经炎症、神经元信号、神经发生、突触可塑性、黄烷醇和神经递质。检索截至2026年2月并在修订中更新。本综述主要评估可可黄烷醇作为膳食神经保护化合物和功能性食品成分，而非药物候选物，因此关注生理可达膳食剂量，但也纳入使用高剂量纯化黄烷醇提取物的临床前研究以提供机制见解。纳入标准为同行评审英文文章，研究可可、可可提取物、可可黄烷醇或表儿茶素（epicatechin）等单体化合物的神经保护、认知、抗氧化和抗炎效应，包括体外实验、体内动物研究和人体临床试验。排除次要综述、会议摘要、社论，以及使用未明确可可或黄烷醇含量的商业巧克力产品的研究。
3. 神经退行性疾病的病因学与管理
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病以进行性神经元功能障碍为特征，发病机制涉及蛋白聚集（如β-淀粉样蛋白Aβ、α-突触核蛋白和tau）、氧化应激、线粒体功能障碍和慢性神经炎症。当前治疗主要提供症状缓解，如多奈哌齐（donepezil）和美金刚（memantine），但无法阻止神经退行性变。许多神经保护化合物的转化失败归因于疾病异质性、生物利用度低、中枢神经系统（CNS）穿透不足及临床试验设计差异。天然生物活性化合物如多酚丰富的可可、绿茶和姜黄在实验和临床研究中显示出认知支持和神经保护潜力。
4. 可可中具有神经保护作用的生物活性成分
可可富含植物化学物和矿物质，主要生物活性成分包括黄烷醇和甲基黄嘌呤类。表1总结了神经保护活性化合物、剂量范围和机制。
4.1. 黄烷醇和其他类黄酮
黄烷醇是可可神经保护特性的主要生物活性成分，包括单体形式如(?)-表儿茶素（epicatechin）和(+)-儿茶素（catechin），以及低聚原花青素（procyanidins）。(?)-表儿茶素最为丰富，约占总类黄酮含量的35%。其他多酚如黄酮类（木犀草素luteolin、芹菜素apigenin）、黄烷酮类（柚皮素naringenin）、黄酮醇类（槲皮素quercetin、异槲皮苷isoquercitrin、金丝桃苷hyperoside）、酚酸和花青素也有存在。神经保护作用主要归因于减少氧化应激和神经炎症，大部分机制证据来自临床前研究。动物研究表明富含原花青素的可可提取物通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路减轻炎症、氧化应激和凋亡。人体干预试验提示多酚类营养保健品可改善注意力、记忆和处理速度，可能通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路。体外研究显示表儿茶素和儿茶素通过抗氧化和抗炎机制减少淀粉样蛋白β诱导的神经毒性。
4.2. 甲基黄嘌呤类
可可碱（theobromine）是可可中主要的甲基黄嘌呤，约占无脂干重的3.7%，而咖啡因（caffeine）含量较低（0.2%）。咖啡因通过腺苷A
2A受体拮抗作用发挥神经保护，但可可中含量较少。可可碱通过清除羟基自由基（•OH）、调节一氧化氮（NO）水平和抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）发挥神经保护，并通过拮抗腺苷受体和抑制磷酸二酯酶（PDEs）发挥作用。小鼠研究中可可碱可增强环磷酸腺苷（cAMP）/CREB/BDNF信号通路，改善突触可塑性和记忆保留。可可碱和可可黄烷醇的协同作用可能增强抗氧化防御、抑制神经炎症通路并促进突触和血管功能。
5. 可可黄烷醇的生物利用度与血脑屏障转运
可可黄烷醇（尤其是表儿茶素）的生物利用度是神经保护潜力的关键决定因素。表儿茶素在摄入后15–30分钟即可在血浆中检测到，2–3小时达峰值，6–8小时恢复基线。主要代谢物为表儿茶素-3′-葡萄糖苷酸和表儿茶素-3′-硫酸盐。非碱化可可摄入后血浆表儿茶素浓度可达约0.39 μmol/L。可可黄烷醇主要以苷元形式存在，具有较高吸收。结肠微生物进一步代谢为较小的酚酸代谢物，可能改善生物活性。胃是类黄酮吸收的第一个靶器官，但吸收有限；大部分糖苷在小肠经酶解为苷元；未吸收化合物在结肠经细菌代谢。黄烷醇需穿过血脑屏障（BBB）发挥神经保护，其通透性受脂溶性和分子极性影响。体外BBB模型显示儿茶素、槲皮素和花青素-3-葡萄糖苷等可时间依赖性穿过内皮屏障。尽管多酚的生物利用度有限（约5–10%达到体循环），但代谢产物具有抗氧化、抗炎和神经调节活性，且间接机制如改善内皮功能、脑血流量和肠道菌群组成可能发挥神经生物学效应。纳米制剂如封装和脂质递送系统被开发用于增强吸收和BBB通透性。
6. 可可黄烷醇的神经保护机制
可可黄烷醇通过抗氧化、抗炎、抗阿尔茨海默病特性以及增强认知和情绪发挥神经保护。需区分神经增强（短期功能性改善）和真正的神经保护（预防或延缓结构性神经元损失）。表2总结了可可黄烷醇的神经保护机制，包括抗氧化、抗炎、AD相关机制、脑血管效应和肠脑轴调节效应。
6.1. 抗氧化活性
临床前模型中，可可黄烷醇通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）减少活性氧（ROS），增强内源性抗氧化防御。体外研究显示可可黄烷醇可增加抗氧化酶活性，减少脂质过氧化。动物研究显示可可提取物和表儿茶素剂量依赖性地降低细胞内ROS水平，抑制c-Jun N末端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号。可可黄烷醇还可通过激活BDNF存活途径支持神经元存活。在MPP
+诱导的SH-SY5Y细胞中，可可提取物减少ROS形成，恢复线粒体膜电位，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）、核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）和线粒体转录因子A（TFAM）。可可黄烷醇可能激活Nrf2通路，促进抗氧化反应元件（ARE）调控的细胞保护酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的表达。Nrf2信号可能通过与核因子κB（NF-κB）相互作用抑制炎症反应。
6.2. 抗炎效应
儿茶素和其他多酚（如花青素和原花青素）贡献可可的抗炎作用。动物模型中可可摄入与抑制降钙素基因相关肽（CGRP）相关，减少蛋白激酶A（PKA）和嘌呤能受体P2X3介导的伤害性通路，减轻脊髓胶质细胞活化和神经炎症。可可通过调节丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）抑制MAPK依赖性炎症通路，减少胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和OX-42表达。可可中的氯酰胺（clovamide）通过激活PPARγ发挥抗炎活性。慢性神经炎症与神经退行性和神经精神疾病相关，促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α通过PI3K/Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号促进NF-κB依赖性炎症酶表达。
6.3. 与阿尔茨海默病病理相关的机制
AD以Aβ斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）为特征。临床前研究表明可可黄烷醇通过Nrf2通路减少Aβ产生和tau磷酸化，可能通过间接下调β-分泌酶表达。不同可可加工方式影响抗Aβ活性，如Lavado可可最强抑制Aβ寡聚化并恢复海马长时程增强（LTP），而Dutched可可效果有限。可可黄烷醇可能通过激活CREB通路增强LTP和BDNF产生，与突触可塑性和记忆形成相关。可可提取物还可通过减少巨噬细胞CD11b表达减轻小鼠神经炎症。
6.4. 脑血管效应
可可产品摄入与情绪、幸福感和认知表现改善相关，部分由脑血管机制介导。表儿茶素通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）增加NO生物利用度，促进脑微血管舒张。高黄烷醇可可（695 mg）可减轻老年人大脑中由坐姿引起的逆行血流和剪切率增加。这些血流动力学改善被认为是急性认知增强的驱动因素。可可黄烷醇还可通过减少ROS生成和清除超氧自由基保护神经元功能。但这些机制主要反映急性神经血管和心理活性反应，不一定预示长期神经保护。
6.5. 肠脑轴与微生物介导的神经保护
可可黄烷醇通过调节肠脑轴间接发挥神经保护。低聚原花青素在结肠经肠道微生物代谢为较小的酚酸代谢物如苯基-γ-戊内酯和羟基苯乙酸，可激活Nrf2信号。黑巧克力摄入增加肠道微生物多样性，减少负面情绪，可能通过调节C反应蛋白等炎症生物标志物。可可黄烷醇可能发挥益生元效应，增加有益菌如阿克曼菌、乳杆菌和双歧杆菌，减少机会性促炎菌。这些微生物变化影响短链脂肪酸（如丁酸）产生，调节神经炎症和神经递质通路。黄烷醇及其代谢物还可保护肠道屏障功能，减少全身炎症。但微生物和代谢效应高度依赖基线饮食、宿主代谢状态、肠道菌群组成和干预时长。
7. 可可神经保护作用的动物和人体研究
7.1. 动物研究
动物研究为可可神经保护提供了关键机制见解。表3总结了相关研究。富含黄烷醇的可可补充剂在多种模型中显示抗氧化和抗炎效果。C57BL/6小鼠中高酚可可饮食改善物体识别记忆，增加海马神经发生。AD模型中可可（500 mg/kg/天）改善记忆，减少焦虑，恢复LTP，降低脂质过氧化，延迟Aβ斑块沉积。在糖尿病神经病变模型中可可减少促炎介质（TNF-α、IL-1β、NF-κB），增强IL-10表达，保护神经元结构。在红藻氨酸诱导的癫痫模型中可可减少发作严重程度，恢复SOD和过氧化氢酶（CAT）活性，修复海马损伤。动物研究支持可可诱导神经保护的生物学合理性，但因物种差异、疾病诱导方式和超生理剂量而需谨慎解读。
7.2. 临床研究
人体研究评估可可黄烷醇的神经保护和认知效应，但临床证据异质且有限。表4总结了相关临床试验。随机对照试验和观察性研究提示可可消费可增强认知表现和脑功能，但需区分急性认知增强和真正神经保护。例如，一项交叉试验中可可黄烷醇（15 mg/kg）在缺氧条件下改善认知表现4%，减少脑脱饱和和疲劳。另一项试验中高黄烷醇可可（695 mg）未改变年轻成人皮质脊髓兴奋性，提示主要影响脑血管内皮功能。相反，一项三盲试验显示每日12 g 78%黑巧克力显著降低绝经妇女抑郁评分。COSMOS-Clinic试验中两年可可提取物（500 mg黄烷醇/天）未显著改善全局认知，但探索性分析提示基线饮食质量差者可能获益。COSMOS-Mind试验中三年可可提取物未显著改善认知功能。而COSMOS-Web试验中三年可可黄烷醇改善海马依赖性记忆，尤其基线黄烷醇摄入低者。另一项研究显示每日35 g高黄烷醇黑巧克力四个月改善健康年轻人情景言语记忆。临床研究在剂量（23–993 mg/天）、配方（黑巧克力、饮料等）和干预时长（急性至四个月）上差异显著，且多数样本量小、干预期短。这些不一致可能源于剂量、可可基质成分、参与者特征、表儿茶素代谢个体差异和认知终点选择。
7.3. 关键分析与转化挑战
临床前模型与人体临床试验之间存在显著差异。动物和体外研究提供有力机制见解，但转化为人类神经保护面临挑战。可可黄烷醇在细胞和啮齿动物模型中有效激活Nrf2/ARE通路和抑制NF-κB，增加BDNF表达，但人体中这些机制仅通过外周生物标志物或神经影像学间接推断。低全身生物利用度引发对黄烷醇或其代谢物是否以足够浓度穿过BBB直接激活这些通路的质疑。因此人类神经学益处可能通过血管功能改善或肠脑轴调节间接介导。此外，许多体外研究使用未代谢的母体化合物，如(?)-表儿茶素，这些化合物在体循环中极少以微摩尔浓度存在。未来应研究循环人代谢物如表儿茶素-葡萄糖苷酸、表儿茶素-硫酸盐和微生物来源的苯基-γ-戊内酯。动物与人类在黄烷醇代谢上存在显著种间差异，啮齿动物具有独特的肠道菌群和肝酶动力学，导致代谢物谱不同。剂量差异是另一关键因素：动物实验使用高剂量（50–600 mg/kg/天），换算为人类等效剂量（HED）后相当于每日数百毫克甚至克级黄烷醇，远超西方膳食通常低于100 mg/天的摄入量。临床研究使用较低生理剂量（200–900 mg/天），仅观察到中等程度的认知和生理改善，常被误认为神经保护。干预时机差异：动物研究通常在病理早期或预防性给药，而人类神经退行性疾病在临床诊断前已进展数十年，可能已发生不可逆损伤。个体间变异（饮食、代谢、遗传、生活方式）进一步影响反应。有研究提示轻度认知障碍或内皮功能障碍者可能获益更大。因此，当前人类证据支持适度、情境依赖的益处，而非疾病修饰效果。
8. 可可神经保护作用中的协同策略
研究表明将可可与其他神经保护化合物联用可增强疗效。在神经毒性动物模型中，可可（24 mg/kg）与长春西汀（vinpocetine）或表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）联用通过调节糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号、减轻内质网（ER）应激和下调凋亡机制，减少氧化应激和神经炎症。可可籽壳和瓜拉那粉组合（GuaCa）在SH-SY5Y细胞中增加细胞活力和BDNF水平，降低线粒体损伤和IL-6产生。可可、螺旋藻和菠萝的多组分植物复合物在小鼠模型中抑制神经炎症标志物CD11b。但这些组合仍局限于体外或动物模型，高实验剂量可能不直接适用于人类。
9. 可可神经保护作用的局限性与争议
主要挑战包括可可黄烷醇的低生物利用度，因大分子量和低水溶性导致肠道吸收有限；加工方法（如碱化和烘焙）显著降低生物活性化合物含量；最佳剂量未确定，高剂量摄入可能导致热量过剩、体重增加和可可碱及咖啡因的潜在毒性。此外，可可产品中可能含有重金属铅和镉，超过国际安全限值。人体研究受饮食、生活方式和遗传因素混杂影响，难以将神经保护效应明确归因于可可。大多数研究关注短期认知益处，长期神经保护证据仍缺乏，尽管有为期数年的干预如COSMOS-Mind和COSMOS-Clinic试验。可可生物活性可能受其他化合物影响，如乳蛋白与多酚结合降低生物利用度；高糖高脂商业巧克力可能掩盖有益效应，而低糖高可可配方更可能保留保护作用。
10. 未来展望
提高可可多酚的生物利用度是核心挑战，未来应探索纳米技术递送系统如纳米乳剂、纳米颗粒和脂质体封装。将可可与其他神经保护化合物（如辣木、姜黄素和omega-3脂肪酸）联用有望发挥互补效应。未来临床试验应使用标准化黄烷醇制剂，并纳入暴露生物标志物（如循环表儿茶素代谢物）、血管功能指标（如脑血流量和内皮生物标志物）以及神经炎症或氧化应激生物标志物，优先采用更长干预期以准确评估疗效。
11. 结论
可可黄烷醇作为天然存在于可可中的主要黄烷-3-醇生物活性化合物，作为神经增强和潜在神经保护的膳食因子具有相当前景。临床前和临床研究证据显示其能够减轻氧化应激、抑制神经炎症、通过NO介导的血管舒张增强脑血流量，并通过上调BDNF等神经营养因子促进神经元存活和可塑性。这些机制共同将可可定位为增强健康个体认知表现的潜在功能性食品。然而，目前缺乏疾病修饰效应的强有力临床证据，临床前数据提示可可可作为神经退行性疾病（如AD和PD）的辅助性膳食策略。尽管前景可观，但低全身生物利用度、可可配方差异、黄烷醇含量不一致以及人体研究缺乏标准化方案限制了临床转化。长期神经保护潜力尚未充分探索。最终，可可研究的临床前景取决于在多酚与全膳食背景下的评估，而非孤立研究。了解可可与共食化合物的协同相互作用对于制定明确的循证营养建议至关重要。通过在高风险人群（如老年代谢综合征或轻度认知障碍者）中进行标准化长期研究来填补这些转化空白，将是确定可可黄烷醇能否提供临床意义疾病修饰神经保护效果的关键。
