Apelin-13通过抑制mTORC1来恢复自噬功能，从而阻止GATA4介导的神经元衰老

《Cell Death & Disease》：Apelin-13 prevents GATA4-mediated neuronal senescence by restoring autophagy through mTORC1 inhibition

　　

摘要

由氧化应激和炎症反应引发的神经元衰老是大脑衰老的重要风险因素，最终会导致认知功能下降。阿佩林-13是一种由运动诱导的肌动蛋白，可通过APJ系统发挥神经保护作用，但其对神经元衰老的保护机制尚不清楚。本研究旨在阐明阿佩林-13如何在SH-SY5Y细胞、人类诱导多能干细胞衍生的神经元分化细胞（iPSC-NDs）以及老年小鼠模型中防止D-半乳糖诱导的神经元衰老。给予阿佩林受体APJ激动剂ML233后，可减轻D-半乳糖诱导的老年小鼠的大脑衰老及认知功能损害。体外实验表明，阿佩林-13虽无法清除过多产生的D-半乳糖诱导的活性氧，但可通过SH-SY5Y细胞中的APJ-Gαq信号通路阻止衰老。阿佩林-13可激活蛋白激酶C（PKC）和钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII），进而使AMPK磷酸化，从而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）。抑制mTORC1可促进转录因子EB（TFEB）向细胞核转移，恢复因D-半乳糖而受损的溶酶体功能和自噬过程。此外，D-半乳糖处理会增加GATA结合蛋白4（GATA4）的表达，这种转录因子可通过增加促炎细胞因子的表达来促进旁分泌衰老。阿佩林-13所恢复的神经元自噬可促进GATA4的清除，从而在D-半乳糖作用下防止促炎细胞因子引起的旁分泌衰老。总体而言，这些结果表明阿佩林-13可通过恢复自噬来抑制mTORC1-GATA4通路，进而预防神经元衰老。我们的研究表明，通过调节自噬来干预氧化应激-炎症-神经元衰老这一通路，阿佩林-13有望成为治疗年龄相关认知功能下降的有效候选药物。