综述：下丘脑视前区神经元的分子和功能异质性

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Molecular and functional heterogeneity of hypothalamic preoptic neurons

　　

视前区（POA）对于稳态和社会行为至关重要。POA可以通过基因表达、空间位置和连接性来组织。POA功能由所有这些组织层面所决定。这些组织原则揭示了该脑区对行为的独特系统贡献。

**2. 视前区（POA）的分子异质性**
POA区域包含散布的神经元细胞类型，每种类型具有特定的分子身份。抑制性神经元约占所有神经元的80%，其余为兴奋性神经元，部分细胞共表达兴奋性和抑制性递质酶/转运体基因。抑制性神经元倾向于在POA后部形成密集核团，而兴奋性神经元则朝向POA前部。通过共表达两个或多个标记物来检查细胞类型分布，可揭示空间组织模式与功能分离。POA中高表达的额外标记物包括神经肽和神经肽受体，其功能相关性仍在研究中。

**2.1 性分化与生殖**
2.1.1 Calbindin D-28K（Calb）和Moxd1：Calb在雄性大鼠和小鼠的MPOA中表达更高，形成Calb性二态核（CalB-SDN）。Calb通过Ca²⁺缓冲可能具有神经保护作用，导致雄性细胞数量更多。Moxd1与Calb共定位，但表达更局限于性二态脑区，可能参与雄性偏向行为。
2.1.2 雌激素受体1（Esr1）和芳香化酶：芳香化酶将睾酮转化为雌激素，作用于Esr1。在鸟类和哺乳动物中，Esr1在POA中广泛表达，参与性分化、交配行为和父本行为。Esr1+神经元在MPOA中占1/3至1/2，调节交配、育幼和攻击行为。
2.1.3 促性腺激素释放激素（GnRH）和Kisspeptin（Kiss）：GnRH神经元位于POA，调节下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。Kiss通过GPR54受体触发GnRH释放，对青春期启动和生育力至关重要。POA中的Kiss+神经元位于RP3V，参与排卵前LH峰和性别行为。
2.1.4 黑皮质素4受体（Mc4R）：Mc4R在AVPV的Kiss+神经元中表达，通过αMSH调节Kiss神经元活性，雌激素可覆盖其抑制作用，以允许LH峰。
2.1.5 酪氨酸羟化酶（TH）：AVPV的TH+神经元共表达Kiss，抑制GnRH神经元。TH在雄性性驱动力和射精后不应期中发挥作用。
2.1.6 甘丙肽（Gal）：MPOA中的Gal+神经元在多种物种中参与雄性交配行为。在啮齿动物中，Gal+神经元对育幼行为至关重要，其缺失导致交配缺陷。
2.1.7 生殖回路：POA Esr1+神经元与vlVMH等区域互连，调节生殖行为。芳香化酶神经元投射至PAG，参与雄性交配运动控制。GnRH神经元接受来自嗅觉皮层和VNO的输入。

**2.2 社会行为**
2.2.1 Esr1和芳香化酶：MPOA Esr1+神经元在交配、育幼和攻击中均被激活。通过刺激或抑制可诱导性别特异性行为。Esr1与神经降压素（NTS）共表达，调节对性相关气味的奖赏反应。
2.2.2 Amylin/降钙素受体（Calcr）：Calcr在MPOA中表达，在哺乳期上调，促进冒险性母性关怀。Amylin-Calcr信号也参与雌性小鼠的社交接触行为。
2.2.3 Mc4R和促甲状腺激素释放激素受体（Trhr）：MnPO中Mc4R+细胞在社交隔离时激活，Trhr+细胞在社交重逢时激活。两者形成社交稳态反馈回路。
2.2.4 社会回路：VNO通过MeA和BNST向POA传递信息。MPOA Gal+神经元整合来自局部和远距离的输入，其活性在父母中增强。MPOA Esr1+神经元投射至VTA，通过抑制非多巴胺能细胞促进育幼。MPOA至VMHvl的投射调节攻击行为。饥饿通过ARH AgRP神经元抑制MPOA，促进幼崽攻击。

**2.3 身体稳态：睡眠、体温调节、摄食、口渴**
2.3.1 睡眠调节：GABA能和谷氨酸能神经元在POA中参与睡眠调节。VLPO中的Gal+神经元在低频刺激下促进睡眠，高频刺激下促进觉醒。
2.3.2 睡眠回路：VLPO接收来自DMH的昼夜节律信息，并投射至TMN等觉醒中心。GABA能POA神经元投射至TMN，在REM睡眠稳态中起作用。
2.3.3 体温调节：VMPO中表达PACAP/BDNF的神经元对温暖敏感，激活后诱导低体温。MnPO/VMPO中表达Brs3的神经元对寒冷敏感，触发防御性体温升高。AVPV/MPOA中表达QRFP的神经元（Q神经元）可诱导冬眠样状态。
2.3.4 适应性体温调节：Prlr+神经元在妊娠期促进散热，对幼崽存活至关重要。EP3受体表达神经元在MnPO中介导发热反应。VMPO中Gal/Amigo2+神经元在发热时增加趋温行为并减少食欲。
2.3.5 温度回路：冷敏感apMPOA谷氨酸能神经元通过LPBd-apMPOA-PVH和LPBe-apMPOA-ARH通路调节温度依赖性摄食。暖敏感VMPO PACAP/BDNF神经元通过GABA能投射抑制DMH的棕色脂肪产热。
2.3.6 口渴/渗透压调节：MnPO中表达Agtr1a的兴奋性神经元检测血渗透压，激活后诱导饮水。nNOS+神经元和Glp1R+神经元分别促进和抑制饮水。
2.3.7 口渴/渗透压回路：Agtr1a神经元投射至PVH、LH和PVT。nNOS和Glp1R神经元通过局部连接和SFO互调。
2.3.8 摄食：MPOA中Brs3+神经元共表达Esr1和Prlr，作为育幼和摄食的枢纽，在饥饿状态下被抑制以优先育幼。Gal+神经元在发热和寒冷环境中调节摄食。
2.3.9 摄食回路：ARH AGRP神经元通过抑制MPOA Gal+和Brs3+神经元，在饥饿状态下促进幼崽攻击。MPOA神经元也回返投射至ARH AGRP神经元，介导寒冷诱发的摄食。

**3. 从结构到功能**
3.1 优先级转换：POA细胞群在面临挑战时优先分配能量。例如，长期禁食激活Esr1神经元诱导低体温和休眠；妊娠期Prlr神经元增强散热；母鼠中Brs3神经元在饥饿时仍维持育幼。ARH AgRP/NPY输入通过抑制MPOA神经元调节行为选择。
3.2 跨物种研究：分子框架有助于跨物种比较功能保守性，例如Calb和GnRH的性二态功能在多种脊椎动物中保守。
3.3 生命周期研究：POA细胞类型在出生后（P0-P4）和青春期（P28-P65）经历显著转录变化，性二态性在关键时期形成。VNO信号指导POA细胞类型成熟。
3.4 POA可塑性机制：妊娠激素通过调节MPOA Gal+神经元的树突棘密度和兴奋性，重塑育幼回路。MPOA Esr1和BNSTpr Esr1神经元在母性中发生相反兴奋性变化，促进育幼行为。
3.5 POA群体活动：MPOA Esr1神经元在交配中使用旋转动力学编码行为序列，与VMHvl的线吸引子形成对比。未来研究需探索其他POA细胞类型的活动模式及其与SBN区域的关系。

**4. 结论**
单细胞测序和交叉遗传技术的结合使POA细胞类型的功能解析达到新高度。现有图谱提供从胚胎期到成年的基因表达程序信息，有助于理解关键时期、激素和感觉输入对POA功能的塑造。未来需结合大规模活动记录，揭示POA细胞类型如何影响群体活动以驱动多种行为。