儿童难治性癫痫的丘脑神经调控多中心比较评估

《Epilepsia》：Comparative multicenter evaluation of thalamic neuromodulation for treatment-resistant epilepsy in children

　　

目的：针对丘脑核团的神经调控策略，包括深部脑刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS），用于治疗儿童药物难治性癫痫（DRE）的应用正在增加，尽管其疗效和安全性的证据有限。研究人员展示了来自儿童难治性癫痫丘脑神经调控多中心比较评估联盟的初步结果，该联盟旨在研究儿童DRE中的丘脑调控。
方法：研究人员对2015年1月至2024年12月期间在12个中心接受丘脑DBS或RNS治疗的儿童进行了一项回顾性队列研究。主要结局指标为术后3、6和12个月时的癫痫发作减少百分比、Engel分级和应答率（>50%的癫痫发作减少）。次要结局指标包括抗癫痫药物和手术并发症。使用序数逻辑回归、考虑中心聚类的广义估计方程和混合效应模型量化差异。按丘脑靶点（中央中核 vs. 前核）和癫痫诊断（Lennox–Gastaut综合征、全面性、局灶性和多灶性）进行分层分析。
结果：在纳入的221例患者（111例DBS，110例RNS）中，DBS和RNS达到了相当的Engel评分和12个月应答率，但观察到不同的时间轨迹。存在显著的设备×时间交互作用（比值比=1.10/月，95%置信区间=1.01–1.20，p=0.04），RNS应答率从3个月时的26.9%增加到12个月时的55.6%（配对p<0.001），而DBS应答率在3个月时达到41.7%，并随时间保持相对稳定。DBS显著提高了12个月无癫痫发作率（9.5% vs. 1.2%，p=0.03）。丘脑靶点选择或诊断均不能预测癫痫发作结局。安全性相当。
意义：这项多中心分析提供了儿科特异性数据，以指导手术指征、设备选择和术前咨询。DBS和RNS对儿童DRE治疗有效，12个月癫痫发作结局相当，但时间轨迹不同。DBS提供了更早的癫痫发作控制和更高的总体无癫痫发作率。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**

癫痫是儿童期最常见的严重神经系统疾病，约25%的患儿会进展为药物难治性癫痫（DRE），即至少两种适当选择的抗癫痫药物失败。对于儿童DRE，切除性手术仍是金标准，但常因累及功能皮层或存在多灶性/全面性发作而不可行。因此，神经调控策略，包括深部脑刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS），已成为重要的治疗替代方案。丘脑作为关键的整合枢纽，调节皮质-皮质下连接并促进癫痫发作的传播和终止，其中丘脑前核（ANT）和中央中核（CM）是主要靶点。尽管成人随机试验（如SANTE试验和ESTEL试验）支持了丘脑神经调控的疗效，但儿童中关于安全性和有效性的数据有限，且缺乏直接比较DBS和RNS的多中心研究。现有文献多为小样本、回顾性队列，靶点、设备和结局指标异质性大。为此，研究人员建立了儿童难治性癫痫丘脑神经调控多中心比较评估（CENTRE）联盟，旨在系统比较儿童DRE中丘脑DBS和RNS的疗效、时间轨迹及不良事件，为共同决策和前瞻性比较试验奠定基础。该研究发表在《Epilepsia》。

**主要关键技术方法**

本研究为多中心回顾性队列研究，纳入来自北美12个儿童癫痫中心的221例患者（111例DBS，110例RNS），队列来源涵盖不同中心的多学科团队。数据通过ADAPT（A Database of Pediatric Thalamic Neuromodulation）REDCap数据库回顾性收集。主要结局为术后3、6和12个月时的癫痫发作减少类别（四等级序数）、Engel分级和应答率（≥50%减少）。次要结局包括抗癫痫药物变化和手术并发症。统计分析采用序数逻辑回归、广义估计方程（GEE）和混合效应模型，校正中心聚类效应并进行分层分析（按丘脑靶点和癫痫诊断）。缺失数据处理采用多重插补。

**研究结果**

**3.1 患者人口学、基线特征及安全性**
研究纳入221例患者（111例DBS，110例RNS），平均植入年龄分别为14.7±5.7岁和15.3±4.2岁（p=0.68）。Lennox–Gastaut综合征（LGS）/LGS样为最大诊断类别（35.7%）。CM是两组最常见的丘脑靶点（DBS 67.6%，RNS 70.0%），但ANT在DBS组中更常被靶向（30.6% vs. 15.5%，p=0.01）。DBS组既往迷走神经刺激（VNS）史更常见（50.5% vs. 26.4%，p<0.001），而RNS组既往切除性手术史（20.9% vs. 9.9%，p=0.03）和颅内监测史（41.8% vs. 27.0%，p=0.02）更常见。两组均表现出良好的安全性，术中并发症（DBS 0%，RNS 1.8%）、返回手术室（2.7% vs. 1.8%）和住院时间（中位2天）均无显著差异。

**3.2 总体癫痫发作结局**
12个月时，DBS和RNS的应答率相似（50.0% vs. 55.6%，p=0.39），Engel分级也无差异（中位均为3级，p=0.69）。序数逻辑回归未显示12个月癫痫发作减少类别的显著差异（比值比[OR]=0.64，95%置信区间[CI]=0.23–1.74，p=0.38）。但DBS组12个月无癫痫发作率显著高于RNS组（9.5% vs. 1.2%，p=0.03）。

**3.3 时间轨迹**
DBS和RNS表现出显著不同的时间轨迹。DBS的3个月应答率为41.7%，随后保持稳定（12个月50.0%，配对McNemar p=0.13）；而RNS应答率从3个月的26.9%逐渐上升至12个月的55.6%（配对p<0.001）。纵向GEE模型显示设备×时间交互作用显著（OR=1.10/月，95%CI=1.01–1.20，p=0.04），表明RNS的改善速率更快。多重插补敏感性分析支持该结果。DBS的早期优势在3个月时显著（41.7% vs. 26.9%，p=0.046）。

**3.4 按丘脑靶点的结局**
在CM亚组中，DBS在3个月时应答率显著高于RNS（46.0% vs. 25.4%，p=0.02），但12个月时趋同（47.5% vs. 56.9%，p=0.31）。设备×靶点交互作用不显著（p=0.88）。在ANT亚组中，各时间点应答率相当，但RNS患者数量少（n=11–16）限制了解释。丘脑枕靶点仅用于RNS（n=10），应答率波动（25%–67%），无患者达到无癫痫发作。

**3.5 按癫痫诊断的结局**
按诊断分层的探索性分析显示，在LGS/LGS样、多灶性、局灶性和其他全面性癫痫中，12个月应答率均无显著差异。在其他全面性癫痫中，RNS的应答率名义上更高（68.4% vs. 33.3%，p=0.06），但未通过错误发现率（FDR）校正（q=0.22）。

**3.6 按癫痫发作起始位置的结局**
按术前脑电图（EEG）定义的优势发作起始位置（局灶性、多灶性、全面性）进行探索性分析，未检测到起始位置×设备交互作用显著。

**3.7 模型一致性**
所有建模方法（序数逻辑回归、GEE、混合效应模型）均得出一致结论，12个月时设备间无显著差异。

**结论讨论与翻译**

讨论部分指出，DBS和RNS在12个月时总体疗效相当，但时间轨迹不同：DBS提供更早的癫痫发作控制，而RNS随时间逐渐改善，可能与两种设备的作用机制差异有关。DBS采用持续开环刺激，快速调节丘脑回路；RNS闭环系统依赖检测异常电活动，需更长的优化周期。DBS更高的无癫痫发作率可能源于持续的丘脑网络抑制，而RNS的间歇性刺激可能无法达到同等效果。亚组分析虽为探索性，但提示CM靶向DBS在早期可能更有优势，而ANT靶向与较低应答率相关（在调整模型中）。研究者强调，设备选择应个体化，基于临床需求（如快速控制 vs. 长期渐进改善），但需前瞻性数据支持。局限性包括回顾性设计、非随机分配、不同中心间编程差异及12个月随访时间可能不足以捕捉完整轨迹。

**结论部分翻译**：这项来自CENTRE联盟的大型多中心研究表明，丘脑DBS和RNS可能为儿童DRE患者提供相似的癫痫发作减少，尽管其效果随时间显现的方式不同。DBS倾向于产生更快的获益和更高的无癫痫发作率，而RNS在第一个年内逐渐表现出显著改善。这些结果支持根据个体临床需求和癫痫特征选择设备，并强调了前瞻性多中心登记平台（采用标准化结局和长期随访）对于指导儿童DRE治疗的重要性。