人类妊娠中自发性早产前的免疫适应不良

《Nature Communications》：Immunological maladaptation preceding spontaneous preterm birth in human pregnancies

　　

大多数自发性早产的发生缺乏可识别的临床指征或明显的风险因素。分娩时母体免疫适应的失调与自发性早产相关。然而，对于自发性早产发生前的母体免疫动态变化，目前仍缺乏精确的理解。在基于人群的低风险妊娠队列的一项巢式病例对照研究中，研究人员表明，母体血液中异常的免疫适应在自发性早产发生前数周至数月即已出现，并能将自发性早产病例与足月产对照区分开来（AUROC：0.7）。与足月妊娠相比，自发性早产的显著特征包括在妊娠早期和中期对肾上腺素能刺激的免疫细胞反应增强，随后在妊娠晚期促炎性细胞因子产生增加。对妊娠中期单细胞CD4⁺ T细胞的转录组分析揭示了在自发性早产妊娠中存在Th17偏倚的、对神经活性蛋白有反应的表型。该研究提供了一个多组学资源和一个概念框架，用于早期识别自发性早产风险增加的个体，对推进靶向预防措施具有广泛的转化意义。

自发性早产是全球范围内的重大产科挑战，也是导致五岁以下儿童发病和死亡的主要原因。既往研究表明，母体免疫适应的失调与该病理过程密切相关，但以往的相关研究多在分娩时或针对高风险人群进行，缺乏对无症状早期阶段及低风险人群免疫动态轨迹的系统追踪。此外，由于对早产前沿进的病理生物学驱动因素认识不足，缺乏有效的早期预测工具，因此亟需开展相关研究。基于此，研究人员在《Nature Communications》上发表了本研究。他们假设，在低风险妊娠中，免疫适应不良可在早期被识别。通过开展纵向多组学分析，研究人员成功构建了能够区分自PTB和足月产的模型，提前数周至数月识别出高风险个体。这一结论突出了神经免疫交互作用在早产病理中的关键地位，为开发早期的血液生物标志物和靶向干预策略提供了重要的科学依据和资源库。

在关键技术方法方面，研究人员依托德国汉堡大学医学中心的PRINCE前瞻性低风险妊娠队列样本，采用高维单细胞质谱流式技术评估免疫表型与功能，利用基于适配体的蛋白质组学平台检测血清蛋白，并结合妊娠中期CD3⁺ T细胞的单细胞RNA测序进行转录组分析。通过整合这些数据，采用堆叠泛化的机器学习构建了预测模型。

在研究结果部分，主要包括以下几点：

在低风险队列中sPTB前的纵向多组学监测：研究人员对筛选出的24例sPTB与46例足月产孕妇的样本分析发现，超声检查显示两组间胎儿生长及血流指标无差异。通过整合免疫组学与蛋白质组学数据，多变量模型能在临床症状出现前有效区分两组（AUROC=0.7）。

sPTB发病前的免疫适应不良在妊娠早中期表现为对肾上腺素能刺激的免疫细胞反应增强：研究发现sPTB孕妇在第一和第二孕期对肾上腺素能刺激产生明显的细胞特异性异常，包括非经典单核细胞中GLUT1表达增加。这表明交感神经系统与免疫系统的互作在早期已发生紊乱。相比之下，第三孕期主要表现为促炎反应显著，且血清中神经活性蛋白异常，提示代谢与神经内分泌之间的相互作用发生改变。

母体血液T细胞在sPTB发作前数周表现出转录重编程：单细胞转录组分析揭示了第二孕期T细胞的异常表型。基因集富集分析表明，naive和记忆CD4⁺ T细胞中神经免疫基因集显著上调，且出现Th17细胞偏倚现象，同时伴随对类固醇激素的异常反应。这证实了存在针对神经活性信号的异常外周神经免疫突触。

早期妊娠的血清蛋白质组学特征可预测sPTB：利用前两个孕期的数据构建模型，发现肾上腺素能细胞反应和血清蛋白质组学特征作为单一预测因子具有显著预测能力。研究人员还在三个独立公开的队列中验证了其泛化能力。

在讨论与结论部分，研究人员总结指出，该研究描绘了sPTB发病前沿进的神经免疫与炎症特征，并证实了早期的神经免疫机制失调与应激反应在造成妊娠不良结局中的潜在作用。尽管研究存在单中心队列多样性不足等局限，但其发现的β-NGF、CD70和IL-20Ra等血清标志物为后续临床早产风险评估提供了极大的转化潜力和理论支撑。