预防性和治疗性HIV疫苗的科学协同——预防与治愈

《npj Vaccines》：Scientific synergy between prophylactic and therapeutic HIV vaccines—prevention and cure

　　

尽管在HIV预防和治疗方面取得了重大进展，但全球HIV传播仍然高得令人无法接受，并且可能在获得护理的持续不稳定性中恶化。根据美国疾病控制与预防中心（CDC），美国约有120万人感染HIV，每年报告约39,000例新感染。最近长效暴露前预防（PrEP）药物（包括卡博特韦和来那卡韦）的成功表明，强效抗逆转录病毒策略可以大幅减少传播。然而，约40%的新感染发生在那些不认为自己处于高风险的人群中，这限制了依赖于风险识别、依从性和药物易获取性的药物预防策略的覆盖范围。因此，有效的HIV疫苗对于实现持久、可扩展和公平的流行病控制仍然至关重要。广谱中和抗体（bNAb）研究的进展，包括抗体介导预防（AMP）试验的概念验证结果，已经确定了保护的关键相关因素，并识别出易受免疫靶向的保守包膜（Env）表位。种系靶向（GT）和序贯免疫策略旨在引发和成熟能够产生具有足够广度和效力的bNAb的稀有B细胞前体，以预防传播。在感染和未感染HIV的人群中持续评估候选免疫原对于阐明免疫引发机制、指导抗体谱系成熟以及确定预先存在的免疫力对bNAb诱导的影响至关重要。整合预防性和治疗性疫苗研究，包括纳入计划的分析治疗中断（ATI）的抗逆转录病毒治疗（ART）研究，可能加速基于免疫的策略的发展，这些策略补充长效PrEP，并最终有助于流行病控制和治愈努力。

**预防性和治疗性HIV疫苗的科学协同——预防与治愈：论文解读**

**研究背景与问题**
尽管HIV预防和治疗取得显著进展，全球HIV传播率仍居高不下，每年约39,000例新感染发生在美国，且约40%的新感染来自未意识到高风险的人群，限制了依赖个体风险识别与依从性的药物预防策略（如长效PrEP）的覆盖。现有干预措施面临药物疲劳、感知风险变化及潜在耐药性等挑战，且抗逆转录病毒（ART）为基础的预防可能伴随社会污名化。因此，需要持久（以年计而非月计）、少依赖医疗基础设施的解决方案，而有效HIV疫苗是实现持久、可扩展、公平的流行病控制的核心。广谱中和抗体（bNAb）研究进展，包括抗体介导预防（AMP）试验的概念验证，已确定保护相关因素及易感包膜（Env）表位。种系靶向（GT）和序贯免疫策略旨在引发并成熟能产生bNAb的稀有B细胞前体，但需在感染和未感染HIV人群中评估免疫原，以阐明免疫引发机制、指导抗体成熟，并整合预防与治疗研究，包括分析治疗中断（ATI）试验，以加速基于免疫的策略，补充长效PrEP并推动治愈努力。本论文发表于《npj Vaccines》，总结了多个研究团队的成果，强调预防性与治疗性HIV疫苗研究日益融合，为加速疫苗开发提供路线图。

**主要技术方法**
研究人员利用以下关键技术：1）SHIV（整合HIV-1 Env与SIV骨架的嵌合病毒）模型，在恒河猴中模拟Env-抗体共进化，以优化bNAb诱导（如SHIV.5MUT和SHIV.OPT4模型）；2）人工智能（AI）引导的抗原设计平台，结合大规模抗体变异数据集，分析结合广度、亲和力和热稳定性以优化免疫原；3）ART-DEX测定法，基于大小排阻去除ART药物（如来那卡韦），实现血浆中抗体中和活性的准确量化；4）基于流式细胞术和单细胞B细胞受体测序（10x Genomics）的整合B细胞分析流程，用于检测疫苗特异性B细胞及bNAb谱系激活。样本队列来源包括CAPRISA、瑞士HIV队列研究及VISCONTI队列等。

**研究结果**

**B cells and antibody responses**
该部分通过多项临床试验和动物模型研究，得出以下结论：GT疫苗策略在未感染HIV人群中成功引发bNAb前体谱系（如HVTN 300、HVTN 307试验），但早期GT反应通常不直接中和循环病毒，需优化加强免疫以实现功能广度。在HIV感染者（PLWH）中，预先存在的Env特异性免疫可影响疫苗反应，但PLWH免疫系统特征（如T滤泡辅助细胞扩增、B细胞库长CDR3等）可能促进bNAb成熟。自体中和抗体（aNAb）可抑制部分储库病毒，其抑制潜力（以Hill系数衡量）与延迟病毒反弹相关，为治疗性疫苗设计提供新靶点。被动输注长效bNAb（如联合长效ART）可维持90%以上PLWH的病毒抑制，部分参与者在抗体浓度下降后仍实现持续病毒控制（post-bNAb效应），与aNAb活性、CD8⁺ T细胞增殖能力及NK细胞功能相关。

**Characterization of the immune response of PLWH to vaccine and/or ATI**
在PLWH队列（如CAPRISA、瑞士HIV队列）和RENEW试验中，研究显示种系靶向Env三聚体（如BG505.GT1.1）可刺激靶向B细胞谱系，增加bNAb滴度，但需在ART下进行。HVTN 807试验初步结果表明，即使存在预先存在的抗Env抗体，种系靶向免疫原（426c.Mod.Core-C4b纳米颗粒）仍能扩增CD4-bs特异性B细胞前体。VISCONTI队列中，32名长期病毒控制者中，19名为“沉默”控制者，13名为“活性”控制者，其免疫遗传特征包括HLA-B*35过表达，且与NKG2A⁺ NK细胞水平相关。治疗后控制者还发展出协调性免疫应答，包括多功能性抗体和具有干细胞样特性（TCF-1^high、PD-1^low）的CD8⁺ T细胞，在ATI后获得强效抗病毒活性。治疗性疫苗需诱导具有高增殖潜力和持久抗病毒能力的干细胞样CD8⁺ T细胞，早期反弹窗口期内的效应CD8⁺ T细胞克隆扩增是控制相关因素。

**Novel approaches and tools**
SHIV.5MUT模型（基于BG505 Env，含4个V1环突变）使64%的恒河猴在一年内产生V3聚糖bNAb，共享逃逸突变指导加强免疫原设计。SHIV.OPT4模型几乎全部动物在一年内产生V2顶端bNAb，广度达90%，相关I期临床试验（NCT07390474）正在评估V2顶端免疫原。AI引导的抗原设计平台（如杜克大学CHAVD项目2K）利用2000个抗体片段变异数据集，分析结合广度、亲和力和热稳定性，以优化免疫原。ART-DEX测定法通过大小排阻和碱性/酸性解离步骤去除ART药物，保留抗体功能，已广泛用于bNAb持久性和干预试验。整合B细胞分析流程（如HVTN预防和ATI试验中）采用荧光标记Env探针和匹配表位敲除探针，通过流式细胞术分选并测序疫苗特异性B细胞，确认bNAb谱系激活。

**Bridging preventive and therapeutic HIV vaccine development**
研讨会强调预防性与治疗性HIV疫苗研究日趋融合。PLWH中观察到的免疫应答（如aNAb、自然bNAb谱系、治疗后控制表型）可为预防性疫苗设计提供新免疫路径和宿主因素。反之，预防试验中开发的GT免疫原、序贯免疫策略和免疫监测平台可应用于PLWH以增强免疫应答。主要知识缺口包括：1）预先存在免疫力条件下疫苗诱导bNAb谱系的引发和成熟机制；2）治疗干预后持久病毒控制的相关因素（抗体、CD8⁺ T细胞、NK细胞与储库相互作用）；3）标准化敏感检测方法和协调终点，以便跨研究比较；4）改进的AI计算平台以加速疫苗开发和数据分析。未来需在感染和未感染HIV人群中评估候选疫苗，并利用ATI研究阐明免疫控制机制。

**研究结论**
本论文总结指出，预防性和治疗性HIV疫苗研究正在通过共享免疫原设计、免疫监测和临床试验方法学实现协同，加速朝向持久保护和改进疗法的进程。当前证据表明，GT疫苗策略可成功引发bNAb前体，但需优化加强免疫以实现广度和效力；PLWH中自然发生的aNAb和bNAb谱系为疫苗设计提供新靶点；SHIV模型和AI技术为免疫原优化和机制解析提供强大工具。未来需整合跨人群研究，建立标准化终点，并深化对B细胞、T细胞和先天免疫相互作用的理解，以最终实现HIV的预防与治愈。