摘要
多倍体巨型癌细胞逐渐被认定为导致治疗抵抗和肿瘤复发的关键因素，但维持其存活的保守分子机制至今尚未完全明确。为找出在八个独立数据集中均出现异常表达的基因，我们对来自前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌的多倍体巨型癌细胞进行了整合转录组分析。我们筛选出在至少五个数据集中持续上调或下调、且在超过70%的数据集中表达方向一致、经调整后p值小于0.05的基因，从而确定了在治疗压力下维持多倍体巨型癌细胞状态的核心调控机制。分析显示，这类细胞具有矛盾的转录组特征：一方面具有细胞裂解活性，另一方面却能逃避免疫识别。它们会激活促炎细胞因子和趋化因子信号通路，同时运用包括PD-L1相关机制及类似病毒的逃逸策略来规避免疫攻击。此外，多倍体巨型癌细胞还表现出免疫特权细胞状态的典型转录特征，如胚胎发育相关基因、生殖相关基因、与衰老相关的生存机制、抗凋亡能力，以及通过抑制多种基本生命活动而进入深度休眠状态。值得注意的是，这类细胞还会激活与神经元分化及神经退行性病变相关的通路，包括轴突引导、神经发生和钙信号传导。这种类似神经元的、依赖钙离子的压力适应机制可能进一步增强其免疫特权性和长期存活能力。我们认为，多倍体巨型癌细胞是一种免疫适应性多倍体存活状态，其中炎症相关通路和发育相关通路被重新利用以帮助细胞逃避免疫攻击并维持肿瘤存在。通过识别钙信号传导、神经元模拟机制以及检查点相关通路中的可干预弱点，本研究为制定旨在摧毁多倍体巨型癌细胞库、防止肿瘤复发的治疗策略提供了依据。
