综述：靶向神经炎症中的中性粒细胞胞外陷阱：神经退行性疾病的治疗视角

《Brain Sciences》：Targeting Neutrophil Extracellular Traps in Neuroinflammation: A Therapeutic Perspective on Neurodegenerative Diseases

　　

神经炎症是一个复杂的过程，参与多种神经退行性疾病的发病机制，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。中性粒细胞虽然传统上被视为外周免疫细胞，但通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）（一种由去浓缩染色质嵌入促炎蛋白组成的结构），已成为中枢神经系统（CNS）免疫病理学中的活跃参与者。证据表明，NETs具有双重作用：它们对病原体具有保护作用，但在过量产生时也会诱导组织损伤。其形成涉及多种通路，包括囊泡介导的释放（活性NETs）、裂解性NADPH氧化酶（NOX）依赖通路和线粒体通路。通过使用NETosis抑制剂、NET降解策略或阻断中性粒细胞迁移来靶向治疗NETs，在实验模型中显示出减少神经炎症/神经变性并改善神经学结局的潜力。本综述旨在研究NETs的保护性和有害性作用，以及这些知识如何揭示调节神经退行性疾病和保护神经完整性的新治疗策略，为临床实践中的潜在应用提供有价值的见解。

1. 神经炎症、中性粒细胞与神经退行性病理中的NETs
神经炎症是中枢神经系统（CNS）损伤后的复杂反应，涉及血管通透性增加、胶质细胞激活、炎性介质（包括细胞因子和趋化因子）释放、白细胞浸润，以及活性氧（ROS）和活性氮的产生。当炎症反应短暂时，主要发挥保护作用；但持续性或失调的CNS炎症过程与多种神经系统疾病（如精神疾病、卒中、感染性和创伤性脑损伤）的主要病理因素相关。尤其重要的是，神经炎症在阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化等神经退行性疾病的发病机制中起重要作用。尽管小胶质细胞和星形胶质细胞被经典认为是神经炎症的主要细胞组分，但累积证据表明，外周免疫细胞（特别是中性粒细胞）在塑造CNS炎症景观中发挥关键作用。中性粒细胞构成先天免疫系统的第一道防线，在宿主防御病原体中至关重要。在神经炎症事件中，血脑屏障（BBB）破坏促进循环中性粒细胞的募集，这些细胞激活后释放多种细胞因子、蛋白酶和ROS，可支持组织修复或放大神经损伤。近期研究确定了另一种关键防御机制——中性粒细胞胞外陷阱（NETs），该过程依赖于组蛋白相关蛋白、蛋白酶和髓过氧化物酶（MPO）的酶活性。然而，NETs表现出双重功能：发挥保护性抗菌作用，但过量形成时也会促进组织损伤和加剧炎症。NETs可通过不同通路释放：囊泡介导的释放（活性NETs）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）依赖的裂解通路，以及线粒体DNA通路。所有这些通路均源于染色质与细胞毒性蛋白一起被挤出至细胞外空间。本综述整合了通路-疾病-靶向治疗框架，并附有跨神经退行性疾病的证据强度比较分级，强调NETs作为CNS障碍的生物标志物和潜在治疗靶点。

2. NETosis的分子机制
NETs是由激活的中性粒细胞挤出去浓缩染色质形成的特殊胞外结构，主要由核或线粒体DNA组成，其上装饰有组蛋白和多种颗粒及胞质蛋白，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、MPO、组织蛋白酶G和抗菌肽。这些网状结构创造了一个高度浓缩的细胞毒性和蛋白水解分子微环境，能够物理捕获、固定和中和入侵微生物，从而限制其扩散并促进病原体清除。NETs因此被视为先天免疫的基本效应机制，尤其对难以被有效吞噬的大型病原体（如丝状真菌和聚集细菌）有效。NETs具有重要生理功能，如通过捕获、固定和中和多种病原体（包括真菌、革兰氏阳性和阴性细菌、寄生虫和病毒）来辅助先天免疫。然而，并非所有微生物都受NETs影响，因为多种变量影响该机制的激活，包括微生物大小。较小的微生物经历吞噬作用，是较弱的NET诱导剂，因为形成的吞噬体与含有必需蛋白酶的颗粒融合，使其无法用于NETosis激活。相反，大型微生物（如白色念珠菌）刺激NE释放至胞质，启动NET机制。此外，NETs在免疫血栓形成中起基础作用，这是保护性生理过程，对于防止失血和对抗病毒及细菌感染至关重要，通过产生促凝表面并激活凝血接触相。NETs还负责调节免疫细胞的激活、分化和功能，包括自然杀伤细胞、B细胞、CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞，甚至影响巨噬细胞在M1和M2表型之间的极化。为维持组织稳态，NET形成与清除之间必须保持平衡。Dnase-1酶将NET染色质切割成较小片段，使巨噬细胞吞噬剩余部分。在此过程中，M2巨噬细胞与NETs相互作用后释放化学介质，激活M1巨噬细胞和单核细胞，促进NET分解代谢。过量NET形成已在感染性和全身性炎症条件下得到充分证实，包括严重SARS-CoV-2感染，其中NETs导致内皮损伤、免疫血栓形成和细胞因子驱动炎症的放大。尽管COVID-19不被归类为神经退行性疾病，但该例子说明失调的NETosis如何从保护性抗菌反应转变为血管和炎症损伤的致病机制。这一概念与神经退行性疾病相关，其中持续NET形成可能类似地导致BBB破坏、持续神经炎症和神经元损伤。当前证据支持NET形成存在三种主要机制通路（图1），它们在分子需求、动力学和细胞结局上有所不同：(i) 囊泡介导的NET释放，其中含染色质的囊泡被输出，而不立即导致中性粒细胞死亡；(ii) 裂解性或NOX依赖通路，以广泛染色质浓缩、质膜破裂和细胞死亡为特征；(iii) 线粒体DNA通路，其中线粒体DNA以ROS依赖方式选择性释放至细胞外空间。这些通路共同突显了NETosis的功能异质性，并强调了NET形成在炎症和感染环境中的背景依赖性。

2.1. 囊泡介导的NET释放（活性NET）
在此，NETs通过非裂解机制释放，保留中性粒细胞活力，不丧失质膜完整性或立即死亡。该过程称为活性NET形成，被认为是氧化剂非依赖的，因为它不依赖于NOX衍生的ROS，且独立于线粒体DNA释放。相反，该通路主要由模式识别受体（特别是Toll样受体2（TLR2））介导，TLR2感知特定微生物成分并启动细胞内信号级联，导致受控的染色质挤出。在病原体刺激下，中性粒细胞通常分叶状的核逐渐失去多叶结构，变得圆润，而染色质发生部分去浓缩并在核室内均匀重新分布。随后，核膜局部破裂而不损害整体细胞完整性，使染色质片段被包装成囊泡结构。这些含DNA的囊泡随后通过胞质运输并与质膜融合，导致与颗粒抗菌蛋白相关的染色质细胞外释放。重要的是，NET释放后，中性粒细胞保持活力，保留膜完整性和基本效应功能，如趋化性和吞噬作用，突显了该通路在早期宿主防御反应中的功能重要性。

2.2. 裂解通路（自杀性/NOX依赖通路）
在这种经典NETosis形式（也称为自杀性NETs（NOX依赖通路）形成）中，多种强激动剂，包括细菌成分如脂多糖（LPS）、药理学激活剂如佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）、胆固醇晶体、免疫复合物和完整微生物（白色念珠菌菌丝、聚集细菌），引发中性粒细胞内强烈的胞内氧化反应。该反应由NOX复合物激活介导，催化ROS的快速生成，这是启动和传播NETosis过程的核心且不可或缺的事件。ROS产生作为关键信号枢纽，协调多个下游事件。升高的胞内ROS水平促进丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路激活，调节NET形成所需的转录程序和翻译后修饰。这些信号级联导致深刻的染色质重塑：肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）催化组蛋白高瓜氨酸化，而NE与MPO一起驱动染色质去浓缩，导致核结构逐步解体。同时，核膜和颗粒膜崩解，使颗粒酶和抗菌蛋白与去浓缩染色质结合。随着过程推进，质膜完整性丧失，最终导致细胞裂解，并释放由去浓缩核DNA组成的广泛胞外网络，其上装饰有组蛋白和细胞毒性抗菌分子。这些胞外陷阱沉积在周围组织中，用于固定和中和病原体，但过量形成时也会导致局部组织损伤和炎症。因此，裂解性NOX依赖通路代表一种高效但潜在有害的先天免疫防御机制，受炎症刺激强度和持续时间严格调控。

2.3. 线粒体DNA通路（Mito-NETosis）
在线粒体DNA依赖的NET形成通路中，中性粒细胞激活诱导代谢和生物能量重编程，最终产生线粒体活性氧（mtROS）。在此背景下，线粒体通透性增加是 precedes and sustains mtROS 产生的关键上游事件，将该通路与经典NADPH氧化酶依赖机制区分开来。特定病原体或炎症刺激的识别通过胞内钙离子水平快速升高启动该过程，钙离子作为第二信使将表面受体激活与线粒体功能障碍联系起来。胞质钙浓度升高促进线粒体内膜（IMM）通透性急剧增加，由非特异性线粒体通透性转换孔（mPTP）的可逆开放驱动。这种瞬时孔形成破坏线粒体稳态，促进离子通量和线粒体去极化，同时保留短期细胞活力。重要的是，mPTP开放构成mtROS产生的高效触发因素，因为在此条件下改变的电子传递链活性有利于过量电子泄漏和ROS产生。mtROS的积累反过来放大中性粒细胞内的氧化应激，并进一步促进mPTP开放，建立自我维持的正反馈循环。这种恶性循环加剧线粒体功能障碍，支持线粒体DNA释放至胞质和细胞外空间，在那里与组蛋白和颗粒蛋白结合形成NET结构。通过该机制，Mito-NETosis使中性粒细胞能够以与核染色质基NETs释放机制上不同的方式部署胞外陷阱，突显了NET形成通路的代谢灵活性和功能多样性。

3. NETs在神经退行性疾病中的意义
BBB由脑微血管内皮细胞（BMECs）通过黏附连接和紧密连接形成，其完整性对CNS稳态至关重要。BBB完整性丧失和持续神经炎症是神经退行性疾病发病机制的核心事件。生理条件下，中性粒细胞在脑实质中罕见，因为它们无法轻易穿过这一高度选择性屏障。然而，在神经炎症过程中，BBB通透性可能增加，主要由于激活的星形胶质细胞和小胶质细胞释放促炎细胞因子。这些介质促进BMECs上黏附分子（如细胞间黏附分子-1（ICAM-1））的上调，从而促进中性粒细胞黏附和渗出至CNS。中性粒细胞与BMECs的相互作用促进中性粒细胞激活，通过β2整合素（包括淋巴细胞功能相关抗原（LFA）-1和Mac-1）介导，增强氧化应激，诱导NET形成，并触发NE释放（无论是游离的还是嵌入NET结构中的）。NE介导的蛋白水解降解连接蛋白（如VE-钙黏蛋白和β-连环蛋白），进一步损害BBB完整性。使用agaphelin药理学抑制NE已被证明能显著降低BBB通透性、梗死体积和死亡率，同时改善小鼠缺血性卒中模型的神经学结局。此外，与NETs相关的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）降解脑微血管基底膜中的IV型胶原，加剧BBB破坏。NET结构中的组蛋白进一步增加血管通透性，特别是在海马区域，通过 destabilizing 黏附和紧密连接。同时，NETs衍生的细胞外DNA通过激活cGAS-STING信号通路作为强效炎症刺激，促进M1极化小胶质细胞产生I型干扰素和促炎细胞因子，这些小胶质细胞固有地表达cGAS。值得注意的是，实验性消耗中性粒细胞或抑制PAD4（NETosis必需酶）可显著减弱I型干扰素反应并改善卒中神经学结局。

3.1. 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，以认知衰退、β-淀粉样蛋白（Aβ）肽积累、神经原纤维缠结形成、神经元丢失和BBB功能障碍为特征，后者损害Aβ清除并促进其脑内积累。疾病过程以显著神经炎症状态为标志，累积证据表明，中性粒细胞与小胶质细胞之间的相互作用以及NET释放，有助于阿尔茨海默病发病机制。实验研究表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，中性粒细胞在脑内积累先于认知障碍，表明先天免疫激活是疾病进展的早期事件。近期转录组学和病理组织学分析证实了阿尔茨海默病脑中存在NET相关分子特征，特别是在高淀粉样蛋白负荷和血管功能障碍的区域，强化了NETosis对慢性神经炎症和神经血管损伤的贡献。Aβ肽通过激活LFA-1和Mac-1促进中性粒细胞黏附和迁移，从而刺激炎性介质释放和NETosis。有趣的是，NET相关的中性粒细胞弹性蛋白酶可能进一步消化和片段化Aβ纤维，产生短神经毒性物种并放大神经炎症。脑组织中NETs的存在与Aβ负荷和神经原纤维缠结密度相关，从而增加ROS产生和神经元损伤。此外，NET衍生成分（如MPO和组蛋白）直接损害BBB完整性和脑微循环，导致低灌注和认知衰退。临床上，升高的全身性炎症标志物（如ICAM-1和C反应蛋白（CRP））以及增加的中性粒细胞相关炎症蛋白（如MPO和MIP-1β）水平，与痴呆严重程度和疾病进展相关。持续的中性粒细胞过度激活和NET形成可能促进过早凋亡，维持小胶质细胞激活，并延续炎症级联反应，从而加速阿尔茨海默病病理。因此，机制上，阿尔茨海默病中报道的NET形成最符合NOX/PAD4依赖的自杀性通路（2.2节）：β-淀粉样蛋白和补体过敏毒素C5a招募并激活中性粒细胞，并且在淀粉样蛋白负荷、血管受损区域可检测到PAD4依赖的瓜氨酸化组蛋白NET特征。

3.2. 帕金森病
帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性丧失和α-突触核蛋白病理性积累为特征。尽管与阿尔茨海默病相比，NETs与帕金森病的关系历史上研究较少，但越来越多的证据支持先天免疫失调和中性粒细胞激活参与帕金森病病理生理学。临床研究一致表明，帕金森病患者的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）显著高于健康个体，支持与疾病相关的全身性炎症状态的存在。近期转录组学和免疫分析进一步发现，帕金森病中NET相关基因和中性粒细胞激活通路富集，与疾病免疫浸润模式和临床亚型相关。此外，帕金森病患者循环中性粒细胞中神经元型一氧化氮合酶（nNOS）表达增加，导致一氧化氮产生升高。一氧化氮与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐，这是一种强效氧化剂，已知可加剧炎症并触发解离NETs的释放，从而放大氧化和炎症应激。这些机制表明，NETs可能通过维持慢性先天免疫激活、氧化损伤和神经血管功能障碍，促进多巴胺能神经元变性，支持NETosis参与帕金森病进展而非仅代表继发性附带现象。在帕金森病中，当前证据指向氧化剂驱动过程而非确定的经典通路：循环中性粒细胞中nNOS衍生的NO和过氧亚硝酸盐促进解离NETs释放，与ROS依赖（NOX/mtROS）形成（2.2节和2.3节）一致。然而，主要通路尚未通过实验确定。

3.3. 多发性硬化
多发性硬化是一种CNS慢性自身免疫性疾病，以脱髓鞘和神经元损伤为特征。中性粒细胞浸润至CNS在多发性硬化发病机制中起核心作用，通过分泌炎性介质（如TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β、干扰素（IFN）-γ和IL-17，后者尤其促进炎症细胞迁移并调节趋化因子如CXCL1和CXCL2的产生）导致BBB破坏。在多发性硬化患者外周血中检测到循环NETs水平升高，特别是在男性中。中性粒细胞还可能通过CXCR2受体信号传导发挥直接神经毒性作用，促进ROS产生，该通路的遗传或药理学抑制已被证明可阻止神经元死亡。在复发-缓解型多发性硬化中，中性粒细胞表现出增强的凋亡抵抗性，可能由炎性细胞因子（如IL-1β、IL-6和IFN-γ）驱动，同时表面标志物（包括TLR2、CD43、FPR1和CXCR1）表达升高。这些预激活的中性粒细胞表现出增强的脱颗粒、氧化爆发和NET释放。重要的是，NET形成已直接与多发性硬化中BBB功能障碍和内皮损伤相关，将先天免疫激活与神经血管损伤联系起来。然而，NETs在病变形成和疾病进展中的精确时空机制仍有待充分阐明。综合来看，这些研究表明，在多发性硬化中，具有增强氧化爆发的抗凋亡预激活中性粒细胞同时参与活性NETosis和NOX依赖的自杀性NETosis（2.1节和2.2节）；CXCR2介导的ROS产生将中性粒细胞激活与神经毒性和BBB损伤联系起来。

3.4. 亨廷顿病
亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，以进行性运动功能障碍、认知衰退和精神症状为特征。尽管NETs在亨廷顿病中的作用仍不如其他神经退行性疾病明确，但全身性炎症和中性粒细胞相关介质似乎参与疾病病理。亨廷顿病患者血浆中IL-6、MMP-9、VEGF和TGF-β1水平升高，表明存在可能促进BBB破坏的炎症环境，从而促进中性粒细胞浸润至CNS并随后激活中性粒细胞。总体而言，这些改变可能为NET相关组织损伤创造允许性环境，但尚未表征具体NETosis通路。有趣的是，在亨廷顿病小鼠模型中，IL-6缺乏加剧疾病症状，表明严格调控的炎症信号对于生理平衡和神经元存活是必需的。该观察突显了亨廷顿病中中性粒细胞驱动免疫反应的复杂性，并提示失调的NET形成（而非炎症本身）可能代表促进疾病进展的致病机制。

3.5. 肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病，以进行性运动神经元变性和炎症通路失调为特征，伴有促炎细胞因子水平升高，以及近期发现的中性粒细胞功能改变，特别是NET形成。IL-6/sIL-6R复合物的形成（由中性粒细胞和单核细胞释放sIL-6R引起）激活促炎胞内通路，促进免疫细胞外渗和BBB破坏。肌萎缩侧索硬化症进展与中性粒细胞与淋巴细胞比值升高、中性粒细胞和肥大细胞浸润至骨骼肌相关，通过NET形成和ROS释放导致去神经支配和肌肉萎缩。中性粒细胞上的CD16表达也与疾病严重程度和进展相关，证据表明性别相关因素调节免疫反应，男性与女性肌萎缩侧索硬化症中外周中性粒细胞水平与生存率之间的关联存在差异。在肌萎缩侧索硬化症中，NET形成似乎主要由ROS驱动，并主要在外周组织（包括骨骼肌和神经肌肉接头）中记录。然而，CNS内是否有一种特定的胞内信号通路占主导地位仍有待确定。

总体而言，上述证据表明，尽管NETs参与程度在不同神经退行性疾病中有所不同，但出现了一个汇合性致病轴，将BBB功能障碍、持续神经炎症和进行性神经元损伤联系起来。在阿尔茨海默病和多发性硬化中，机制和实验数据为NETosis直接促进疾病进展提供了更强支持。相比之下，在帕金森病和亨廷顿病中，当前发现表明中性粒细胞激活和NET形成的作用正在出现但尚未完全表征。在肌萎缩侧索硬化症中，外周中性粒细胞激活和炎症信号似乎与疾病严重程度和进展相关。

4. NETs作为治疗靶点
NETs的形成已广泛与CNS疾病中神经炎症的放大和神经功能缺损的恶化相关，因为它导致BBB破坏、促炎细胞因子释放、氧化应激、血栓形成、神经元死亡和认知功能障碍。因此，靶向中性粒细胞或抑制NETosis成为一种有前景的治疗策略。NET形成涉及依赖NOX、ROS、NE和PAD4的信号级联，这些驱动染色质去浓缩和细胞毒性DNA-蛋白结构释放至炎症微环境。近期研究表明，对NETosis关键调节因子（以及促进中性粒细胞浸润至CNS的炎症受体和信号介质，如TLR4、IL-1β和LFA-1）进行药理学或遗传学调节，可减少NET形成并减轻神经炎症及后续损伤级联反应，从而在实验性卒中和慢性神经炎症中改善功能结局。这些发现强调，有效治疗策略必须超越单纯抑制NET形成，而应旨在破坏维持神经组织内促炎和促血栓信号传导的生化及细胞回路。

研究表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，中性粒细胞消耗或阻断其迁移（如通过LFA-1抑制）可减少NET形成并减轻神经病理，甚至在疾病晚期改善记忆。然而，鉴于中性粒细胞在免疫中的重要性，完全消耗可能适得其反。因此，已研究更特异性靶点，如Dnase-1（直接降解NETs的DNA骨架）和PAD4抑制剂（阻断负责染色质去浓缩和NET释放的酶），从而减少神经炎症、神经元损伤和微血管功能障碍。近期，在缺血性卒中后，激活的血小板通过HMGB1诱导NETosis，加剧损伤。有趣的是，同一研究团队鉴定了脐带血中存在的一种天然NET形成抑制剂，称为nNIF，代表潜在治疗剂。这些发现强化了NETs在神经系统疾病病理生理学中的关键作用，并突出了靶向调节NETs作为创新治疗替代方案的方法。

此外，NETs的形成在很大程度上依赖于ROS的产生，这些ROS在脑缺血/再灌注期间大量产生。氧化应激与NET形成之间的关系由NE和MPO介导，后者加剧染色质去浓缩。在此背景下，潜在治疗靶点包括通过巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）调节MPO，将MPO活性导向产生抗菌性次氯酸，从而抑制NET形成和氧化应激。另一种方法涉及使用阿维菌素，已显示通过促进肿瘤抑制基因PTEN的去甲基化抑制NET释放和MPO表达。同样，NET抑制也通过中性粒细胞激活相关的胞内通路（如PI3K/Akt通路）进行调节。

Qingchun M.等人(2024)提出了一种纳米颗粒T-GSK的配方，由肽功能化聚合物组成，旨在封装药物GSK484（GSK），该药物抑制PAD4（NETosis的必要组分）。该策略被提议作为创伤性脑损伤中减少NET形成的治疗方法，因为NETs通过增加局部ROS水平加剧急性神经损伤。该研究结果表明，创伤性脑损伤后升高的ROS产生促进T-GSK内氧化应激敏感键的切割，使GSK在损伤部位受控释放，从而促进神经保护。

主要治疗策略可根据靶向的通路步骤组织（图2）：NOX依赖和线粒体通路共享的上游氧化信号（NOX/ROS和MPO调节剂）；自杀性NOX依赖通路特异的瓜氨酸化和染色质重塑步骤（PAD4和NE抑制剂）；所有通路共有的已释放NET骨架（DNase-1）；以及NETosis前的招募和激活阶段（LFA-1和CXCR2阻断）。

因此，靶向中性粒细胞或抑制NETosis的有害效应是治疗CNS疾病的有前景策略。然而，在NET靶向疗法转化为临床实践之前，必须克服若干挑战。一个主要限制是NET形成和功能在不同病理条件下具有相当大的复杂性和异质性，使开发广泛有效治疗方法特别困难。此外，尽管使用动物模型和体外系统的研究提供了重要机制见解，但这些临床前模型并未完全再现人类中NET相关病理的复杂性。因此，需要进一步的转化研究和精心设计的临床研究来验证NET靶向干预在CNS疾病中的治疗潜力。

5. 结论
本综述总结的证据强化了NETs是先天免疫与神经退行性过程之间关键联系的观点。尽管NETs在宿主防御微生物中发挥重要作用，但其过量形成与BBB破坏、神经炎症反应放大以及神经元损伤进展相关。这些事件促进了多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）的发病机制。对NET形成机制的详细理解提供了新的治疗可能性——PAD4抑制、细胞外DNA降解和中性粒细胞迁移阻断——这些方法已在实验模型中证明能减轻炎症并保护神经完整性。因此，控制NETosis和调节中性粒细胞活性成为减少神经炎症有害效应和保护神经完整性的潜在治疗靶点，为神经退行性疾病治疗创新方法铺平了道路。