《Brain Sciences》：Effects of Transcranial Direct Current Stimulation Combined with Peripheral Electrical Stimulation on Upper Limb Function Recovery in Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景/目的：经颅直流电刺激（tDCS）与外周电刺激（PES）均在卒中患者上肢运动功能恢复中显示出潜在获益，二者联合可通过同时调控中枢与外周神经可塑性产生协同或叠加效应。本研究旨在更新tDCS联合PES对卒中患者上肢运动功能及活动表现影响的循证证据。方法：研究严
背景/目的：经颅直流电刺激（tDCS）与外周电刺激（PES）均在卒中患者上肢运动功能恢复中显示出潜在获益，二者联合可通过同时调控中枢与外周神经可塑性产生协同或叠加效应。本研究旨在更新tDCS联合PES对卒中患者上肢运动功能及活动表现影响的循证证据。方法：研究严格遵循《系统评价与Meta分析报告规范》（PRISMA）指南，系统检索6个数据库，完成系统评价与随机效应模型Meta分析。采用物理治疗证据数据库量表（PEDro）评估方法学质量，采用Cochrane随机试验偏倚风险工具第2版（RoB 2）评估偏倚风险，采用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）方法评估证据质量。结果：共纳入12项随机对照试验（RCT），涉及449例受试者。在tDCS基础上加用运动水平PES可显著改善Fugl-Meyer评定量表腕手部分（FMA-WH）评分（MD=1.53；95%CI=0.38~2.68；p=0.009；低质量证据，单研究数据）；但两组在Fugl-Meyer评定量表上肢部分（FMA-UE）、改良Ashworth痉挛量表（MAS）、日常生活活动能力（ADL）及活动能力方面无显著差异。在运动水平PES基础上加用tDCS未显示FMA-UE与FMA-WH的显著获益，但握力与活动能力可见显著改善（基于单项研究叙述性报告，低质量证据）。在感觉水平PES基础上加用tDCS未显示FMA-UE、FMA-WH、MAS、肌力及活动能力的显著获益。将tDCS与运动水平PES联合标准治疗较单独标准治疗，FMA-UE未见显著获益，但FMA-WH（MD=5.17；95%CI=4.09~6.25；p<0.001）、ADL（MD=17.07；95%CI=15.54~18.60；p<0.001）及运动活动日志使用量（MAL-AOU，基于单研究数据，低质量证据）均见显著改善。将tDCS与感觉水平PES联合标准治疗，整体未见FMA-UE&LE（MD=10.57；95%CI=-32.29~53.43；p=0.197，I2=43%）、MAS（MD=-2.29；95%CI=-13.09~8.51；p=0.227；I2=57%）及ADL（MD=12.16；95%CI=-44.69~69.02；p=0.224；I2=69%）的显著改善（基于单研究多臂数据，低质量证据）。探索性Meta分析提示，将tDCS联合运动/感觉水平PES与标准治疗联用可能显著改善ADL（MD=14.37；95%CI=1.83~26.91；p=0.039；I2=71%，极低质量证据）。结论：现有证据虽质量极低，但未显示tDCS联合PES对卒中后上肢运动功能恢复存在明确协同或叠加效应，这可能与队列间显著的异质性及状态依赖性反应差异有关。当前证据表明，tDCS联合PES联合常规康复可能改善卒中后ADL，但证据质量极低，需后续研究进一步验证。未来研究应采用析因设计（设置tDCS联合PES组、单独tDCS组、单独PES组及假刺激或标准治疗对照组），以明确二者联合对卒中后上肢功能的真实效应。
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引言
卒中是全球第三大致残原因，其导致的持续性运动障碍严重限制患者独立生活能力与生活质量。上肢功能障碍尤为普遍，急性期发生率可达80%，且常迁延至慢性期，直接影响患者日常生活活动能力（ADL），进而降低社会参与度、加重照护负担。经颅直流电刺激（tDCS）作为非侵入性神经调控技术，通过向特定脑区施加低强度直流电调节皮质兴奋性与神经元活动，早期研究已证实阳极tDCS作用于患侧初级运动皮层（M1）可改善卒中患者手功能。机制层面，阳极刺激患侧M1可促进兴奋性可塑性，阴极刺激健侧半球可降低异常半球间抑制。尽管既往研究支持tDCS单独应用的康复潜力，但其临床疗效仍存在争议，Cochrane综述指出tDCS或可改善ADL独立性，但对上肢功能的独立效应仍不明确，近期随机对照试验（RCT）亦显示其对运动恢复的效应异质性较高且幅度有限，提示需探索多模态刺激模式。外周电刺激（PES）涵盖功能性电刺激（FES）、神经肌肉电刺激（NMES）及周围神经刺激（PNS）等，通过向感觉运动环路输入外周反馈促进皮质重组。其中感觉水平PES靶向低阈值皮肤纤维调节痛觉或感觉加工而不诱发运动，运动水平PES则通过更高强度直接诱发肌肉收缩用于功能训练，既往研究已证实其在上肢功能恢复中的获益。tDCS与PES联合的理论基础在于通过中枢“自上而下”与外周末梢“自下而上”的双重调控，诱导关联长时程增强样神经可塑性，促进感觉运动整合，进而产生超越单一干预的协同效应。然而神经系统对外源性刺激的反应具有非线性特征且依赖基线生理状态，这种状态依赖性意味着联合刺激的效应受病灶部位、皮质脊髓束完整性、基线兴奋性、卒中分期及刺激参数等多因素影响，并非在所有卒中人群中均能产生一致效应。当前关于二者联合应用的证据仍呈碎片化，本研究作为首个针对全谱系PES联合tDCS对卒中患者上肢功能与活动恢复影响的系统评价与Meta分析，旨在整合现有证据，明确其协同或叠加效应，并探索潜在的调控机制。
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材料与方法
本研究严格遵循PRISMA指南开展，研究方案已在PROSPERO平台注册。采用PICOS框架制定纳入排除标准：研究对象为18岁及以上伴上肢功能障碍的卒中患者；干预措施为活性tDCS联合活性PES（作用于偏瘫上肢），可联合或不联合标准常规康复治疗（CR），分析时将运动水平与感觉水平PES作为独立亚组，探索性分析时将二者合并为广义PES类别；对照措施包括单独活性tDCS/活性tDCS联合假PES±CR、单独活性PES/假tDCS联合活性PES±CR、双重假刺激±CR及单独标准治疗；结局指标基于《国际功能、残疾和健康分类》（ICF）框架，涵盖上肢运动功能、痉挛、肌力、ADL独立性、真实世界上肢表现及上肢特异性活动能力等维度；研究类型限定为平行或交叉设计的RCT，仅纳入英文同行评审发表文献，无发表时间限制。检索策略覆盖PubMed、CINAHL Complete、Embase、Cochrane Library、Scopus及Web of Science六大数据库，检索时限从建库至2026年1月，同时通过追溯参考文献及临床试验注册库补充灰色文献。由两名研究者独立完成文献筛选、数据提取与偏倚风险评估，分歧通过第三方协商解决。数据提取内容包括研究基本信息、受试者特征、干预与对照方案、结局指标、评估时间点、tDCS与PES参数、不良事件及研究结果等。方法学质量采用PEDro量表评估，偏倚风险采用RoB 2工具评估，证据质量采用GRADE方法评估。统计分析采用R语言“meta”包完成，鉴于纳入研究数量较少（2~5项），采用限制性最大似然法（REML）结合Hartung-Knapp校正，优先使用干预后评分进行合并以避免变化值标准差缺失带来的估算偏倚。异质性采用I2统计量评估，预设亚组分析包括FMA亚量表分层、PES类型分层及卒中分期分层，通过“留一法”与DerSimonian-Laird（DL）模型进行敏感性分析以验证结果稳定性。
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结果
3.1 合格研究的识别与筛选
经数据库检索与其他来源补充共获得3271篇文献，去重后剩余1597篇，经标题摘要初筛排除1522篇，对75篇全文进行复筛后最终纳入12项RCT，共计449例受试者。
3.2 方法学质量与偏倚风险分析
PEDro量表评估显示，9项研究为良好质量，3项为优秀质量，所有研究均明确报告纳入标准、实施随机分配、组间基线预后指标均衡、关键结局测量覆盖率≥85%、报告组间统计学比较及提供点估计与变异度指标，但仅6项研究报告分配隐藏，8项研究实现受试者盲法，无研究实现操作者盲法，10项研究实现结局评估者盲法。RoB 2评估显示，3项研究总体偏倚风险低，7项存在一定偏倚风险，2项总体偏倚风险高，主要偏倚来源包括分配隐藏不明确、缺乏操作者盲法导致干预偏离、缺失结局数据未进行意向性分析、结局测量缺乏评估者盲法及预先设定的分析计划不清晰。值得注意的是，PEDro量表评估的良好报告质量并未完全转化为RoB 2框架下的低内部偏倚风险，提示需综合两类工具评估结果解读研究质量。
3.3 研究特征
纳入研究的449例受试者中男性272例，年龄范围49.3~69.57岁。卒中分期分布为：急性期1项、亚急性期2项、慢性期6项、混合分期3项，卒中后病程5.3±2.6天至5.7±5.7年，缺血性卒中250例，出血性卒中24例，其余未报告卒中类型。tDCS参数异质性较高：5项研究采用阳极tDCS（a-tDCS），7项采用双侧半球tDCS（b-tDCS），阳极均置于患侧M1，阴极分别置于对侧眶上区（5项）或健侧M1（7项）；电极尺寸3×3 cm至5×10 cm不等，刺激强度1~2 mA，单次持续时间13~30分钟。PES类型包括周围神经刺激（PNS）、功能性电刺激（FES）、重复周围神经刺激（RPNS）、神经肌肉电刺激（NMES）、穴位经皮神经电刺激（Acu-TENS）及重复周围神经感觉刺激（RPSS），均作用于偏瘫侧上肢不同靶点或穴位，频率5~100 Hz，脉宽200~1000 μs，单次持续时间10~120分钟。干预疗程为4~20次，持续1~8周。对照设置方面，8项研究以单独PES为对照，4项以单独tDCS为对照，3项以双重假刺激为对照，3项以单独标准治疗为对照。结局指标涵盖FMA-UE、FMA-WH、FMA-UE&LE、手指运动序列任务（FMST）、MAS、握力、ADL（改良Barthel指数，MBI）、运动活动日志（MAL）、Wolf运动功能测试（WMFT）、Jebsen-Taylor手功能测试（JTT）及行动研究臂测试（ARAT）等。
3.4 定性合成与定量合成
3.4.1 tDCS+PES对比tDCS单独应用
运动水平PES联合tDCS较单独tDCS未显示FMA-UE的显著获益（MD=-7.60；95%CI=-23.12~7.92；p=0.34），但FMA-WH可见显著改善（MD=1.53；95%CI=0.38~2.68；p=0.009）。跨FMA亚量表探索性Meta分析显示，联合干预未带来整体FMA显著改善（SMD=0.19；95%CI=-6.71~7.09；p=0.79），异质性高（I2=75%），证据质量极低。痉挛方面，联合干预较单独tDCS未见MAS显著降低（MD=-0.10；95%CI=-0.93~0.73；p=0.81）。ADL方面，两项研究合并分析显示联合干预未显著改善MBI（MD=8.30；95%CI=-18.04~34.63；p=0.16），异质性低（I2=18%），证据质量低。活动能力方面，联合干预未显著提升行动研究臂测试（ARAT）评分（MD=-9.80；95%CI=-31.06~11.46；p=0.37）。感觉水平PES联合tDCS较单独tDCS仅单项研究显示手指运动序列任务改善22.7%，其余结局未见显著获益。
3.4.2 tDCS+PES对比PES单独应用
跨运动/感觉水平PES的探索性Meta分析显示，联合干预较单独PES未显示FMA整体显著获益（SMD=0.02；95%CI=-0.57~0.61；p=0.93；I2=42%），证据质量低。亚组分析进一步证实，无论按FMA亚量表（FMA-UE、FMA-WH）还是卒中分期（慢性期、急性期/亚急性期）分层，联合干预均未显示显著FMA获益，证据质量为中等至极低。运动水平PES亚组中，联合干预较单独PES未改善慢性期FMA-UE（MD=-1.09；95%CI=-50.61~48.43；p=0.83；I2=54%）及急性期/亚急性期FMA-WH（MD=3.07；95%CI=-0.30~6.44；p=0.07），跨亚量表合并分析亦无显著整体获益（SMD=0.12；95%CI=-1.12~1.35；p=0.72；I2=55%），证据质量极低。单项研究显示联合干预可显著降低MAS（另一项研究为阴性结果）、提升握力及改善WMFT评分。感觉水平PES亚组中，联合干预较单独PES未改善FMA-UE（MD=2.90；95%CI=-11.83~17.63；p=0.70）与FMA-WH（MD=-1.20；95%CI=-2.92~0.52；p=0.17），跨亚量表合并分析无显著整体获益（SMD=-0.21；95%CI=-5.04~4.61；p=0.67；I2=25%），证据质量中等，其余结局如手指运动序列任务、肌力及JTT均未显示显著获益。
3.4.3 tDCS+PES对比双重假刺激
因3项研究采用不同结局评估工具无法合并Meta分析。运动水平PES联合tDCS较双重假刺激在单项研究中显示FMA-UE、ARAT、MAS及MBI的组内显著改善，但组间比较均无统计学意义。感觉水平PES联合tDCS较双重假刺激显示手指运动序列任务改善41.3%，但握力未见显著获益。
3.4.4 tDCS+PES对比单独标准治疗
两项研究合并分析显示，联合干预较单独标准治疗可显著改善ADL（MD=14.37；95%CI=1.83~26.91；p=0.039），但异质性高（I2=71%），证据质量极低。运动水平PES亚组中，联合干预较单独标准治疗未显示FMA-UE显著获益（MD=2.20；95%CI=-5.52~9.92；p=0.58），但FMA-WH（MD=5.17；95%CI=4.09~6.25；p<0.001）与MBI（MD=17.07；95%CI=15.54~18.60；p<0.001）可见显著改善，MAL-AOU亦有显著提升。感觉水平PES亚组中，单研究多臂数据合并分析显示，联合干预较单独标准治疗未显示FMA-UE&LE、MAS及MBI的整体显著改善（p均>0.05），但该研究中100 Hz感觉水平PES亚组可见上述指标的显著获益，20 Hz亚组无显著效应。
3.5 敏感性分析结果
“留一法”分析显示，排除任一研究后，联合干预较单独PES的FMA效应仍无统计学意义；排除任意一项研究后，联合干预较单独标准治疗的ADL获益均降至无统计学意义。DL模型敏感性分析显示，联合干预较单独标准治疗的ADL获益仍保持显著（p<0.001），结果具有一定稳健性。
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讨论
本研究结果显示，当前证据未支持tDCS联合运动水平PES较单独tDCS或单独PES在上肢功能恢复中存在明确协同或叠加效应。除单项研究报告的FMA-WH、握力及活动能力获益外，联合干预在FMA-UE、痉挛、ADL独立性等方面均未优于单一干预，这与中枢-外周协同调控的理论假设不符，提示当外周通路已被运动水平PES充分激活时，叠加tDCS可能无法产生额外获益。联合干预较单独标准治疗在部分单项研究中显示FMA-WH与上肢真实世界表现的改善，但整体未显示上肢运动功能的普适性获益。感觉水平PES联合tDCS仅在单项研究中显示高频（100 Hz）刺激时的潜在获益，其余结局均为阴性结果。探索性分析提示联合干预联合标准治疗或可改善ADL独立性，但该结果证据质量极低，且高度依赖单项研究数据，异质性源于PES类型的差异，敏感性分析亦显示结果稳定性不足，需谨慎解读。
临床意义分析显示，FMA-UE的最小临床重要差异（MCID）为4~12.4分，联合干预较各对照组的效应量均未达此阈值，且置信区间极宽，提示其对近端上肢功能的临床价值高度不确定。FMA-WH的MCID为4分，联合干预较单独PES的效应量未达阈值，仅较单独标准治疗的单项研究效应量超过阈值，需进一步验证。MAS的MCID为-0.48分，联合干预较单独标准治疗的效应量虽超阈值，但基于单研究多臂数据，证据尚属探索阶段。MBI的MCID为4~5分，联合干预较单独tDCS的效应量虽达阈值但置信区间过宽，较单独标准治疗的探索性Meta分析效应量达标但证据质量极低，临床获益仍需验证。
当前阴性结果可能与神经调控的状态依赖性及研究间的高度异质性有关。卒中人群的基线皮质兴奋性、半球间抑制平衡、皮质脊髓束完整性等存在差异，统一刺激参数可能无法匹配个体化的神经生理状态，导致效应相互抵消。此外，tDCS联合PES采用持续同步刺激，不同于配对关联刺激（PAS）的毫秒级精准时序耦合，可能触发稳态元可塑性或天花板效应，削弱潜在叠加获益。未来研究应采用析因设计，明确联合干预的效应性质（协同、叠加或独立有效），并标准化刺激参数，探索基于状态依赖的分层干预方案。异质性来源还包括tDCS电极配置、PES类型与参数、干预剂量及时序耦合方式的差异，本研究提出的联合刺激最低报告标准可为后续研究提供参考。方法学层面，纳入研究普遍存在分配隐藏不充分、缺乏操作者盲法、结局评估者盲法缺失及意向性分析不足等问题，导致证据质量降级，尤其ADL等活动水平结局易受操作者期望偏倚影响。研究局限性包括仅纳入英文文献可能存在语言偏倚、纳入研究数量不足无法进行发表偏倚检验、卒中分期与特征报告不全限制亚组分析效能、PES类型合并引入异质性、采用干预后评分而非变化值可能降低统计精度等，后续研究应针对性完善设计与报告。
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结论
现有极低质量证据未显示tDCS联合PES对卒中后上肢运动功能恢复存在明确协同或叠加效应，但提示其联合常规康复或可改善ADL独立性，该潜在获益需后续高质量研究验证。未来研究应采用析因设计，标准化刺激参数报告，探索个体化状态依赖性干预方案，以明确联合刺激的临床价值。
