儿童杜氏肌营养不良症的神经心理学与情绪-行为特征：一项单中心临床研究

《Children》：Neuropsychological and Emotional–Behavioral Profiles in Pediatric Duchenne Muscular Dystrophy: A Single-Center Clinical Study

　　

背景：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种X连锁疾病，由DMD基因的移码变异引起，导致肌营养不良蛋白缺乏和进行性肌肉退化。除运动受累外，证据表明DMD与认知障碍和情绪-行为（EB）负担相关，可能与脑肌营养不良蛋白亚型（Dp71、Dp140、Dp427）表达改变有关。目的：在一个单中心儿童DMD队列中筛查主要的神经发育、认知和/或EB困难。方法：这项横断面研究纳入21名DMD儿童。使用多模态心理测量量表评估神经精神困难。回顾性收集并分析认知、神经发育和遗传数据。结果：在队列中，注意缺陷/多动障碍（ADHD）相关发现以注意力不集中为主，3/20名儿童（15.0%）在至少一个注意力不集中分量表上得分处于临床范围。在评估自闭症谱系障碍（ASD）相关特征的测量中，7/20名儿童（35.0%）得分高于正常阈值，而仅2/20名（10.0%）得分处于临床范围。内化问题代表主要的EB困难，情绪失调（ED）成为队列中一个可能的脆弱性领域。在11/21名有可用全量表智商（FSIQ）数据的儿童中，5名（45.5%）的FSIQ低于85。其中，4/5（80.0%）呈现预测的Dp140^?/Dp71⁺脑肌营养不良蛋白亚型表达模式，而1/5（20.0%）呈现Dp140⁺/Dp71⁺模式。结论：DMD儿童在使用的筛查量表中表现出异质性的神经精神和认知特征。这些初步发现如果在更大队列中得到证实，则支持更广泛的神经精神筛查评估在优化护理路径方面的潜力。

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由DMD基因移码变异引起的X连锁隐性遗传病，导致肌营养不良蛋白缺乏，进而引发进行性肌肉退化。除运动系统受累外，DMD被越来越多地视为一种累及中枢神经系统的多系统疾病，尤其在神经发育过程中。脑肌营养不良蛋白亚型（Dp427、Dp140、Dp71）在突触功能、神经元分化和髓鞘形成中发挥关键作用，其缺失与认知和神经行为障碍风险增加相关。约三分之一的DMD儿童存在认知缺陷，且常伴有注意缺陷/多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）及执行功能障碍。然而，目前针对DMD儿童全面神经精神特征的系统性研究仍有限，尤其是情绪失调（ED）问题尚未得到充分探讨。为填补这一空白，研究人员开展了一项单中心横断面观察研究，旨在通过多模态心理测量筛查，全面刻画DMD儿童的认知、神经发育和情绪-行为（EB）特征。

该研究在意大利都灵Regina Margherita儿童医院儿科神经肌肉单元进行，于2024年9月至2025年8月期间连续招募了21名经基因确诊的DMD儿童（年龄5–17岁）。研究人员开发了一套基于国际验证年龄适宜工具的多领域心理测量量表，包括家长报告问卷（儿童行为量表CBCL、康纳斯家长评定量表修订版CPRS-R、ADHD评定量表第五版ADHD-RS-V、社交沟通问卷SCQ、执行功能行为评定量表第二版BRIEF-2）和临床医生半结构化访谈（自闭症谱系障碍检查表CASD、情感障碍和精神分裂症儿童版K-SADS-PL的ADHD筛查模块），在常规随访期间施测。同时，通过回顾医疗记录收集认知功能（韦氏儿童智力量表WISC-IV、韦氏学前和初级智力量表WPPSI-III）、发育史、遗传和临床数据。根据DMD基因突变对脑肌营养不良蛋白亚型表达的预测影响，将儿童分为四组：Group 1（Dp427^?/Dp140⁺/Dp71⁺，突变位于内含子44上游）、Group 2（Dp427^?/Dp140^?/Dp71⁺，突变位于外显子51–62之间）、Group 3（Dp427^?/Dp140^?/Dp71^?，突变涉及外显子63或下游）和Group 4（Dp427^?/Dp140不确定/Dp71⁺，突变位于外显子45–51之间）。所有分析均为探索性。

**3.1 临床、遗传和心理社会特征**：队列中位年龄11岁，中位诊断年龄4岁。10例（47.6%）为移码缺失，5例（23.8%）为点突变，6例（28.6%）为重复突变。根据预测的脑肌营养不良蛋白亚型表达，14例（66.7%）属于Group 1，5例（23.8%）属于Group 2，无Group 3儿童，2例（9.5%）无法分类。6例（28.6%）已丧失独立行走能力。仅5例（23.8%）有至少一项已记录的神经精神共病，包括智力残疾、特定学习障碍、语言障碍等。11例（52.4%）有语言发育迟缓史。15例（71.4%）全日制上学，17例（81.0%）获得特殊教育教师支持，16/20（80.0%）有个人化教育计划（IEP）。仅3例（14.3%）接受教育干预，9例（42.9%）接受心理支持，2例（9.5%）使用精神药物治疗。

**3.2 认知功能**：11/21例（52.4%）有可用的全量表智商（FSIQ）数据，中位评估年龄8岁。其中6例（54.5%）FSIQ≥85，5例（45.5%）FSIQ<85（包括3例FSIQ<70）。在FSIQ<85的5例中，4例（80.0%）属于Group 2（Dp140^?/Dp71⁺），1例（20.0%）属于Group 1（Dp140⁺/Dp71⁺）。

**3.3 心理测量筛查分数**

**3.3.1 ASD相关特征**：SCQ（n=20）显示1例（5.0%）达到临床阈值（≥15分）。CASD（n=20）显示6例（30.0%）得分高于正常阈值，其中4例（20.0%）处于风险范围，1例（5.0%）处于边界范围，1例（5.0%）处于临床范围。SCQ和CASD筛查结果不一致。

**3.3.2 ADHD相关特征**：ADHD-RS-V（n=19）显示1例（5.3%）在注意力不集中分量表超过临床阈值，无儿童在 hyperactivity 分量表达到阈值。CPRS-R（n=20）显示3例（15.0%）在DSM-IV注意力不集中分量表处于临床范围，无儿童在 hyperactivity 分量表达到临床阈值。K-SADS ADHD模块（n=20）显示1例（5.0%）在注意力不集中分量表超过临床阈值。总体注意力不集中特征突出， hyperactivity 特征不显著，无儿童满足DSM-IV ADHD诊断标准。

**3.3.3 情绪-行为功能**：CBCL（n=20）显示16例（80.0%）在总能力分量表处于临床或边界范围。内化问题最突出：退缩/抑郁7例（35.0%），躯体问题5例（25.0%），焦虑/抑郁4例（20.0%）。CPRS-R（n=20）显示社交问题9例（45.0%），完美主义7例（35.0%），焦虑/害羞6例（30.0%），躯体问题5例（25.0%）。

**3.3.4 执行功能**：BRIEF-2（n=17）显示行为调节指数（BRI）仅1例（5.9%）处于临床范围，多数儿童执行功能总体正常。

**3.3.5 情绪失调**：BRIEF-2情绪调节指数（ERI）显示6例（35.3%）得分高于正常阈值，其中1例（5.9%）临床升高。CBCL失调概况（DP）显示3例（15.0%）得分≥180，提示临床显著情绪失调。

**3.4 探索性关联分析**：在9例（排除2例Group 4）中，FSIQ<85的比例在Group 2（Dp140^?/Dp71⁺）中为100%（4/4），在Group 1（Dp140⁺/Dp71⁺）中为20%（1/5），名义p=0.048，OR 27.0。CASD阳性（边界/风险/临床范围）在Group 2中占60%（3/5），在Group 1中占15.4%（2/13），名义p=0.099，OR 6.44。未发现突变组与ADHD相关特征之间的关联。

讨论部分指出，虽然样本量小，但结果与既往文献一致，提示Dp140可能对认知具有保护作用。ASD相关特征在Dp140缺失组中更常见，但需更大队列验证。注意力不集中特征不随疾病进展而继发，支持肌营养不良蛋白缺乏对注意回路的原发性神经生物学作用。内化问题和情绪失调在队列中普遍存在，但仅少数儿童获得针对性干预，提示筛查需求与临床服务之间的差距。研究还发现，学校支持系统（如IEP）利用较好，但心理干预和精神药物治疗不足。研究局限性包括：横断面设计、小样本量、缺失认知数据可能导致选择偏倚、缺乏教师报告和自我报告、无正式诊断访谈。结论部分翻译：本研究有助于补充关于DMD儿童在运动障碍之外的神经心理学和情绪-行为负担的有限证据。这些困难常常被低估和未充分治疗，尽管它们对儿童和照顾者的生活质量有重大影响。总体上，在筛查中，注意力困难、内化问题和情绪失调特征在队列中浮现，强调了DMD中心理病理维度的重要性，即使在没有正式神经精神诊断的情况下。此外，认知功能在队列中从正常FSIQ到智力残疾呈现异质性。然而，缺乏匹配对照组、横断面观察设计、小样本量和有限数据可用性限制了研究结果。如果在更大队列的纵向研究中得到证实，这些发现可能支持从诊断时起对DMD儿童实施系统性、标准化的认知、神经心理学和情绪-行为筛查的价值，旨在促进个性化多学科护理路径并优化心理教育和心理干预以减轻疾病负担。