《Brain Stimulation》：Accelerated intermittent theta-burst stimulation for major depressive episodes: systematic review and dose-response meta-analysis
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背景：间歇性θ爆发刺激（iTBS）是治疗重性抑郁发作（MDE）的有效但耗时的方案。加速iTBS（aiTBS）通过每日多次治疗以缩短总疗程，但参数异质性导致结果不一致。方法：研究人员对成人MDE的随机假对照试验进行了预注册的系统评价和meta分析。主要结局包括抑
背景：间歇性θ爆发刺激（iTBS）是治疗重性抑郁发作（MDE）的有效但耗时的方案。加速iTBS（aiTBS）通过每日多次治疗以缩短总疗程，但参数异质性导致结果不一致。方法：研究人员对成人MDE的随机假对照试验进行了预注册的系统评价和meta分析。主要结局包括抑郁症状改善（Hedges’ g）和可接受性（全因退出率）。次要结局包括响应/缓解率的风险比（RR）和需治疗人数（NNT）。探索性分析评估了靶点位置、剂量和盲法完整性对结果的影响，并辅以组内分解。结果：15项随机对照试验（n=704，女性62.07%，平均年龄42.76岁，11项单相/4项双相试验）符合纳入标准（46%低偏倚风险）。aiTBS在减轻抑郁症状方面优于假刺激（标准化均数差[SMD]=0.69，95%置信区间[CI] 0.33-1.05）。两组退出率相似（6.96%和8.12%）。aiTBS在响应（RR=1.99，95% CI 1.50-2.64，NNT=5）和缓解（RR=1.77，95% CI 1.07-2.93，NNT=10）方面显著优于假刺激。剂量-反应分析显示，剂量与响应之间存在显著非线性关系，通常倾向于更多治疗次数、更多总脉冲数和更长的治疗间隔。此外，使用功能连接性神经导航的方案显示出显著更大的效应。讨论：aiTBS是MDE的有效治疗。需要进一步研究以探究能否通过神经导航和更高强度方案增强疗效。
1. 引言
重复经颅磁刺激（rTMS）是一种已确立的、非侵入性干预重性抑郁发作（MDE）的方法，通过传递磁脉冲序列调节与情绪调节相关的分布式神经回路，尤其是背外侧前额叶皮质（DLPFC）。传统高频（10 Hz）rTMS方案相比假刺激和常规治疗可改善抑郁症状，疗程通常需要每日一次、每次40分钟、持续4–6周。间歇性θ爆发刺激（iTBS）是一种模式化rTMS方案，复制了θ-γ节律，该节律被认为可促进类似长时程增强的可塑性。与传统10 Hz rTMS相比，iTBS每次治疗时间更短（3分钟9秒），但抗抑郁效果相似，然而标准iTBS仍为每日一次、持续数周。加速iTBS（aiTBS）将治疗压缩为每日多次、疗程更短，通常利用治疗间隔原则和元可塑性来增强累积可塑性变化，同时保持耐受性。临床上，加速可能扩大急性或住院环境中的快速症状缓解能力，并减少可及性障碍。尽管多项随机对照试验（RCT）已评估aiTBS在单相和双相抑郁中的疗效，但结果存在差异。方法学上，这些试验在总治疗次数和总脉冲数上存在差异，从中等剂量方案到高剂量方案不等。这种异质性也扩展至治疗间隔和靶点定位策略——例如，头皮启发法如BeamF3对比结构/图谱导航以及基于静息态磁共振成像（MRI）的连通性引导靶点定位。这种异质性妨碍了对疗效、安全性及参数相对贡献的推断。鉴于iTBS的快速增长以及时间高效神经调控的政策相关性，有必要进行专门针对aiTBS的严格综合。先前的meta分析混合了加速和非加速TMS方案，或未检验aiTBS的核心调节因素（每日/总剂量、治疗间隔和靶点定位方法）。此外，尚无研究采用非线性剂量-反应meta回归来建模这些变量如何影响治疗结局。因此，研究人员对aiTBS治疗MDE的RCT进行了系统评价和meta分析。主要目标是评估aiTBS与假刺激相比在抑郁症状严重程度上的疗效和可接受性（全因退出率）。次要目标是比较两组间的响应率和缓解率。最后，研究人员研究了治疗反应的调节因素，特别关注DLPFC靶点和剂量。
2. 材料与方法
本系统评价和meta分析遵循《系统评价和meta分析优先报告条目》（PRISMA）2020指南，并在PROSPERO注册（CRD42023477743）。文献检索自最早可用日期至2026年4月，以识别研究aiTBS治疗MDE的RCT，无出版日期、状态或语言限制。检索策略针对每个数据库进行调整，并手动筛选所有合格和相关综述文章的参考文献列表以识别额外研究。纳入标准包括：年龄18–65岁、诊断为单相或双相抑郁、当前存在符合标准化诊断标准（如《精神障碍诊断与统计手册》第五版[DSM-5]和《国际疾病分类》第十版[ICD-10]）的MDE的成人参与者。干预措施为aiTBS，定义为每日至少两次iTBS治疗，无论治疗间隔或刺激强度。对照组仅限于假刺激。仅纳入RCT。研究筛选由两名独立评审员进行，数据提取使用标准化表格，包括研究识别信息、参与者特征、干预细节（刺激靶点、定位方法、运动阈值强度、每日治疗次数、总治疗次数、总脉冲数和治疗间隔）。主要结局为：（1）抑郁症状严重程度改善，定义为标准化前后变化对比主动与假刺激组在主要治疗后终点的差异，使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）或17项汉密尔顿抑郁评定量表（HAM-D）测量；（2）可接受性，通过全因退出率评估。次要结局包括治疗响应（抑郁症状评分较基线减少≥50%）和缓解（MADRS≤10，HAM-D-17≤7）。研究人员还预设了以下调节因素：靶点定位方法（功能连接性神经导航、结构/图谱导航、非神经导航）、患者诊断（单相抑郁、双相抑郁）、刺激剂量（总治疗次数、每日治疗次数、总脉冲数）。为评估刺激强度的阈值效应，进一步比较了每日>2次与2次治疗、治疗间隔≥30分钟与<30分钟的试验，并计算了响应结局的组别特异性需治疗人数（NNT）。为评估调节效应是否反映主动干预增强或假刺激反应变异，对每个组别分别计算了标准化前后变化分数，并在各假设下检验每个刺激参数作为调节因素。还检查了盲法完整性作为调节因素。所有分析使用R 4.5.1版，采用随机效应模型和限制性最大似然估计。效应量计算使用Hedges’ g（标准化均值变化），并使用SMCC公式。异质性通过I2统计量量化，稳健性通过留一法敏感性分析评估。发表偏倚通过漏斗图和Egger回归检验评估。方法学质量使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估。
3. 结果
检索结果显示15项RCT（k=15）符合纳入标准，共704名参与者（357名aiTBS，347名假刺激）。加权平均年龄为42.76岁，62.07%为女性。11项（n=629）和4项（n=75）RCT分别针对单相和双相抑郁样本。干预方案差异显著：靶点定位方法包括功能连接性神经导航（k=4）、结构/图谱导航（k=7）和非神经导航方法（k=3）；一项研究同时使用了神经导航和非神经导航方法。剂量参数范围：每日治疗2–10次，总治疗20–50次，总脉冲24,000–90,000，疗程1–3周（一项为4周）。偏倚风险评估显示，15项研究中的7项在所有评估领域均显示低偏倚风险，其余研究在随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据和选择性报告结果方面存在一定程度的方法学关注。主要疗效结局：aiTBS显著降低抑郁症状（Hedges’ g=0.69；95% CI 0.33-1.05，p<0.001），异质性中等（I2=54.3%）。主要可接受性结局：主动组和假刺激组退出率无差异（6.96% vs 8.12%，p=0.57），无异质性（I2=0.0%）。次要疗效结局：响应率方面，主动组（43.53%）优于假刺激组（19.66%），合并RR为1.99（95% CI 1.50-2.64，p<0.0001），NNT=5，异质性不显著（I2=29.7%）；缓解率方面，主动组（28.03%）优于假刺激组（13.92%），合并RR为1.77（95% CI 1.07-2.93，p=0.03），NNT=10，异质性不显著（I2=29.1%）。按每日强度分层：每日>2次治疗的方案产生响应NNT=4（95% CI 2.4-7.9），假刺激响应率15.6%；每日2次治疗的方案产生NNT=7（95% CI 2.8-637），假刺激响应率31.2%。亚组分析显示，靶点定位方法存在显著交互作用（p=0.046）：功能连接性神经导航试验（k=4）显示更大效应（Hedges’ g=1.58，95% CI 0.60-2.56），相比结构/图谱导航（k=8；0.30，95% CI -0.03-0.62）和非神经导航方法（k=3；0.60，95% CI -0.07-1.28）。按诊断分类，双相试验（k=4）数值上效应更大（1.46，95% CI 0.54-2.39）相比单相（k=12；0.55，95% CI 0.21-0.89），但组间差异未达统计学意义（p=0.061）。盲法完整性亚组分析显示，正式评估参与者盲法的试验（k=5）效应数值更大（1.27，95% CI 0.41-2.13）相比未评估者（k=11；0.39，95% CI 0.10-0.68），组间差异接近显著（p=0.059）。剂量-反应meta回归显示，症状改善与总脉冲数之间存在显著非线性关联（Q_M=7.42，p=0.025；R2=45.1%），线性回归也显著（p=0.004，排列检验p=0.016）。总治疗次数方面，非线性与线性回归均显著（非线性Q_M=6.74，p=0.034，R2=38.2%；线性p=0.018，排列p=0.042）。每日治疗次数方面，非线性样条未达显著（Q_M=5.45，p=0.066；R2=20.0%），但线性回归显著（p=0.020，排列p=0.043）。治疗间隔展示出特别强的非线性剂量-反应（Q_M=15.93，p<0.001；R2=90.6%），效应在约30–60分钟间隔处急剧增加。阈值分析：治疗间隔≥30分钟的试验（k=9）效应显著更大（Hedges’ g=1.18，95% CI 0.78-1.59）相比间隔<30分钟（k=7；0.19，95% CI -0.09-0.46），组间差异极显著（p<0.001）。每日>2次与2次治疗的比较未达显著差异（p=0.13）。组内分解显示，在主动组中，测试的刺激参数均未解释显著异质性（所有R2=0%，所有p≥0.29）；而在假刺激组中，每日治疗次数和总脉冲数显著解释了异质性（每日治疗次数：Q_M p=0.008，R2=60.0%；总脉冲数：Q_M p=0.045，R2=33.0%），均呈正斜率，表明更高强度的方案与假刺激组更大的前后变化相关。漏斗图未显示明显不对称，Egger检验不显著（t=1.37，df=14，p=0.19）。留一法分析显示，合并Hedges’ g在所有迭代中均显著，范围0.57–0.75。限制于正式盲法评估的5项试验的敏感性分析得出合并Hedges’ g=1.27（95% CI 0.42-2.13；I2=85%），方向一致且强度更大。治疗完成与结局评估之间的天数作为meta回归预测因子，显示正相关（β=+0.032/天，p=0.031，排列p=0.050；R2=53.0%）。
4. 讨论
在本预注册的系统评价和meta分析中，15项RCT（n=704）显示aiTBS具有中到大效应量，与先前一项未显示疗效的meta分析相比，差异可归因于更大的样本量和更多研究的纳入。响应率和缓解率均显著支持aiTBS，NNT分别为5和10。主动组和假刺激组退出率相似，表明加速方案的整体可接受性。预设亚组和剂量-反应分析提示，在更高累积剂量、治疗间隔≥30分钟并使用连通性引导靶点的方案中效应更大。与每日一次方案相比，aiTBS的合并效应量（SMD=0.69）与常规每日一次iTBS的近期meta分析（SMD=0.625）接近。一项大型非劣效性试验显示每日一次iTBS的响应率为32%，略低于本分析中的合并响应率（43.5%）。总体而言，这些发现质疑了每日多次iTBS优于每日一次iTBS的假设。阈值分析发现，每日>2次与2次治疗的标准化效应量无显著差异，但每日>2次方案中响应NNT为4，低于每日一次iTBS通常报告的NNT约6，而每日2次方案却产生NNT为7，提示显著强化的日程而非单纯加速可能具有更优治疗潜力。刺激参数方面，观察到总脉冲数与治疗功效之间存在显著非线性正关联，表明加速日程为在短时间内提供显著更高总刺激剂量提供了平台。类似模式见于总治疗次数。每日治疗次数的线性回归显著，但非线性样条不显著。组内分析显示，每日治疗次数和总脉冲数在假刺激组中显著解释了异质性，而主动组中未解释，提示部分剂量-反应信号可能反映假刺激反应的系统变异，但未排除主动干预的真正剂量依赖性增强。治疗间隔作为重要调节因子，非线性分析高度显著，分类二分法产生强组间差异：间隔≥30分钟的试验效应显著更大。值得注意的是，治疗间隔在单独组内均未显著解释异质性，支持其作为主动-假对照对比的调节因子。总体而言，数据提示累积剂量、每日强度和间隔可能均有助于抗抑郁反应。但较长间隔是否通过元可塑性相关机制独立驱动疗效，或仅为适应高每日容量的实用特征，尚无法完全确定。靶点定位方法方面，功能连接性神经导航方案产生显著更大的效应量，相比结构MRI引导和非导航方法。连通性引导方法最初由Fox等人描述，基于DLPFC与亚属前扣带皮质（sgACC）的抗相关性来定位。该假设认为个体间DLPFC-sgACC连通性变异可能部分解释治疗反应差异。结构MRI引导方法虽解剖精确，但无法考虑个体间功能变异。此外，F3定位与MRI引导定位的空间偏差可达0.5–2.0 cm，可能导致某些个体中网络参与欠佳。局限性包括：总体样本量较低（n=704），多项研究功效不足；刺激参数和靶点定位方法存在显著异质性；仅5项试验正式评估了盲法完整性；所有结局评估均在治疗完成后数周内，缺乏长期随访数据。未来研究方向应优先考虑长期随访评估、标准化方案，以及直接比较刺激剂量和靶点方法的头对头RCT。建立剂量和精准靶点的独立贡献是优化aiTBS并发挥其作为快速抗抑郁非侵入性疗法全部潜力的关键下一步。
5. 结论
本meta分析显示，主动aiTBS在减轻抑郁症状、提高响应率和缓解率方面优于假刺激。需要进一步研究以确定是否能够通过更高强度方案、更长治疗间隔和基于连通性的定位来增强aiTBS效果。
