《Frontiers in Neuroscience》：Gut microbiota dysbiosis in autism spectrum disorder: 10 years of progress on compositional alterations, metabolic/immune mechanisms, and therapeutic strategies
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孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一类常见神经发育性疾病，常伴随胃肠道症状，提示肠-脑轴可能发挥重要作用。为阐明该关联，本综述系统整合2016至2026年间发表的观察性研究、荟萃分析、动物实验及临床试验结果，旨在明确
孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一类常见神经发育性疾病，常伴随胃肠道症状，提示肠-脑轴可能发挥重要作用。为阐明该关联，本综述系统整合2016至2026年间发表的观察性研究、荟萃分析、动物实验及临床试验结果，旨在明确ASD相关的肠道菌群改变特征、解析潜在作用机制并评估新兴干预策略。跨人群研究一致显示，ASD患者肠道菌群的核心特征为双歧杆菌属（Bifidobacterium）及嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）丰度降低，同时梭菌属（Clostridium）、拟杆菌属（Bacteroides）及大肠杆菌-志贺氏菌属（Escherichia–Shigella）丰度升高，但上述特征存在地域、年龄及性别异质性。除细菌组分改变外，肠道病毒组与真菌组亦发生紊乱，表现为白色念珠菌（Candida albicans）及梭菌噬菌体（Clostridium phages）富集。机制层面，菌群失调与短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）水平降低、色氨酸-血清素代谢通路异常及神经炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6）水平升高密切相关。采用粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）的动物模型进一步证实，ASD来源菌群可直接诱导孤独症样行为。基于上述因果证据，早期临床试验表明FMT、益生菌、益生元及生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）等干预手段可同时改善胃肠道及行为症状，但其疗效仍需大样本双盲安慰剂对照试验验证。此外，多组学整合分析及宿主表观遗传特征为开发无创诊断生物标志物提供了新方向。综上，肠道菌群失调在ASD病理生理进程中发挥因果作用，基于菌群的干预策略具备理论基础，有望成为变革性治疗手段。
2 孤独症谱系障碍中的肠道菌群组成：一致性模式与异质性
2.1 多样性与门水平改变
ASD病理生理机制涉及突触支架蛋白、离子通道及神经发育相关基因突变，产前感染、母体免疫激活及维生素D缺乏（Vitamin D Deficiency, VDD）等环境因素及其交互作用。神经炎症、氧化应激及线粒体功能障碍在ASD脑组织中普遍存在，谷氨酸/GABA、血清素、多巴胺等神经递质系统亦发生异常，上述病理过程均受肠-脑轴调控的肠道菌群影响。α多样性（样本内丰富度）在ASD与典型发育（Typically Developing, TD）对照间多无显著改变或仅轻度降低，而β多样性（样本间群落结构差异）则几乎均可区分ASD与TD群体，提示菌群整体结构存在特异性紊乱。门水平最一致的发现为ASD患儿拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度升高，厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes, F/B）比值降低，该现象在中国及欧洲队列中均被重复验证，且0-4岁年龄段偏离最为显著。但部分研究亦报道放线菌门（Actinobacteria）及变形菌门（Proteobacteria）升高，这种差异可能与地域饮食模式有关：中国队列多见变形菌门升高及厚壁菌门降低，欧洲队列则以拟杆菌门富集为主。F/B比值降低反映短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）谱改变——拟杆菌门主要产生乙酸和丙酸，而厚壁菌门是丁酸的核心生产者，丁酸缺乏可导致肠屏障功能受损、肠道通透性增加及系统性炎症，构成门水平改变与ASD病理的潜在机制桥梁。
2.2 属与种水平特征
属水平荟萃分析一致显示ASD患儿双歧杆菌属丰度降低，梭菌属、拟杆菌属、粪杆菌属（Faecalibacterium）及副拟杆菌属（Parabacteroides）丰度升高。种水平研究进一步明确，普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）、普雷沃氏菌属（Prevotella copri）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）及嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）在ASD中普遍耗竭，而普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）丰度升高。其中嗜黏蛋白阿克曼氏菌作为黏液降解菌，可通过产生丁酸维持肠屏障完整性并发挥抗炎作用，其耗竭与肠道屏障功能障碍直接相关。双歧杆菌属长亚种（Bifidobacterium longum）丰度降低亦在多队列中被证实，且经益生菌干预后可回升，提示其作为治疗靶点的潜力。地域异质性显著：中国队列以大肠杆菌-志贺氏菌属升高、布劳特氏菌属（Blautia）及毛螺菌科（Lachnospiraceae）降低为特征；印度队列则显示乳杆菌科（Lactobacillaceae）及双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）升高；埃及队列表现为拟杆菌属及瘤胃球菌属（Ruminococcus）升高伴双歧杆菌属降低。家族研究显示ASD患儿菌群特征介于TD兄弟姐妹与TD对照之间，提示共享遗传与环境因素的影响。总体而言，ASD菌群呈现有益抗炎共生菌（双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼氏菌）减少、促炎或潜在致病菌（梭菌属、拟杆菌属、大肠杆菌-志贺氏菌属）扩增的失衡状态，可能通过诱发慢性低度炎症及肠屏障损伤参与ASD发病。
2.3 年龄、性别及地域特异性差异
健康儿童随年龄增长α多样性呈进行性升高，而ASD患儿未呈现此正常轨迹，提示菌群成熟延迟或停滞，且0-4岁年龄段紊乱最为显著，提示生命早期可能是干预的关键窗口期。性别差异研究显示，巨单胞菌属（Megamonas）仅在女性ASD患儿中存在，且黏膜相关菌群在男女间呈现位点特异性差异，提示性别分层分析的必要性。地域异质性方面，中国队列的大肠杆菌-志贺氏菌属升高及布劳特氏菌属降低模式与欧洲队列的拟杆菌属富集特征形成鲜明对比，印度、埃及及墨西哥队列亦呈现独特菌群特征，表明不存在普适性ASD菌群标志物，需建立人群特异性参考数据库。
2.4 特定ASD亚群的肠道菌群特征
合并慢性便秘的ASD患儿α多样性更低，萨特氏菌属（Sutterella）、普雷沃氏菌属及拟杆菌属耗竭更为显著，且胃肠道症状严重程度与行为异常程度呈正相关。早产是ASD高危因素，早产儿ASD队列呈现α多样性升高及厚壁菌门富集的特征，与足月儿ASD的菌群模式相反；极早产儿队列研究显示，肠球菌属（Enterococcus）、葡萄球菌属（Staphylococcus）主导或菌群载量低的集群与2岁时神经发育迟缓风险显著相关，校正胎龄及新生儿重症监护病房操作后仍具统计学意义。合并重度运动智力障碍并接受长期肠内营养的ASD患儿α多样性显著降低，梭状芽孢杆菌目（Clostridiales）及丁酸产生菌耗竭，拟杆菌目（Bacteroidales）富集，膳食纤维摄入不足可能是重要诱因。上述结果提示菌群特征受共病、胎龄、营养状态等多因素调节，靶向干预需匹配ASD亚型特征。
3 孤独症谱系障碍中的肠道病毒组与真菌组
3.1 肠道病毒组
病毒组以感染并裂解细菌的噬菌体为主，可调控菌群结构、基因横向转移及代谢输出。宏基因组分析显示ASD患儿病毒组组成显著改变，梭菌噬菌体、芽孢杆菌噬菌体（Bacillus phage）及肠杆菌噬菌体（Enterobacteria phage）富集，病毒-细菌互作网络复杂性降低，且与GABA及色氨酸衍生物等神经活性代谢物合成潜能下降相关，提示噬菌体并非仅被动反映宿主菌群状态，而是主动调控菌群功能。开放标签微生物群移植疗法（Microbiota Transfer Therapy, MTT）研究中，供体细菌定植伴随噬菌体群落移位，证实噬菌体动态是菌群干预的组成部分。
3.2 肠道真菌组
真菌组研究显示ASD患儿真菌群落结构显著改变，属水平酿酒酵母属（Saccharomyces）及曲霉属（Aspergillus）差异最显著，种水平土曲霉（Aspergillus versicolor）降低而酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）升高。家族对照研究进一步证实子囊菌门（Ascomycota）丰度升高，白色念珠菌（Candida albicans）呈升高趋势，且其分离株可见假菌丝形态，增强对肠黏膜的黏附与侵袭能力。培养研究检出ASD患儿念珠菌属阳性率达57.5%，显著高于对照组的0%，且粪便钙卫蛋白水平与儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）评分呈正相关，提示真菌过度生长、黏膜黏附与肠道炎症共同构成肠-脑轴功能紊乱的通路。近期研究还发现白色念珠菌过度生长可能影响色氨酸代谢并参与神经炎症进程。
4 孤独症谱系障碍中的肠道微生物代谢物、免疫失调及宿主因素
4.1 短链脂肪酸与肠屏障完整性
SCFA（乙酸、丙酸、丁酸）是核心微生物代谢物，通过能量代谢、肠屏障调控、免疫调节及神经发育等途径影响宿主生理。ASD患儿粪便乙酸、丙酸及丁酸水平普遍降低，丁酸产生菌丰度与SCFA水平的正相关性消失。丙戊酸诱导的孤独症样大鼠模型显示总SCFA及丁酸降低、丙酸升高，且行为异常与SCFA水平相关。改良生酮饮食可通过上调丁酸激酶基因表达降低炎性细胞因子，改善患儿社交能力。机制上，丁酸作为结肠上皮细胞主要能量来源，可通过上调闭合蛋白-1（claudin-1）、闭锁蛋白（occludin）及紧密连接蛋白-1（ZO-1）增强肠屏障功能，其缺乏导致肠道通透性增加，脂多糖等促炎分子易位入血，触发免疫激活并通过迷走神经及循环细胞因子影响中枢功能。
4.2 色氨酸-血清素代谢及神经递质通路
色氨酸是血清素前体，其代谢通路在ASD中持续紊乱。接受ASD供体菌群移植的无菌小鼠结肠与前额叶皮层色氨酸及血清素代谢异常，色氨酸羟化酶（TPH1、TPH2）、血清素转运体（SERT）及5-羟色胺1A受体（5-HT1AR）表达改变，并伴随孤独症样行为。合并慢性便秘的ASD患儿粪便代谢组显示血清素、多巴胺、组氨酸及GABA通路富集差异代谢物，且与特定菌属丰度相关。ASD患儿普遍存在高血清素血症及多巴胺代谢障碍（高香草酸降低），益生菌联合低聚果糖干预可部分逆转上述异常并改善临床症状。多组学研究发现的L-天冬酰胺、肌氨酸及葫芦巴碱等差异代谢物与嗜黏蛋白阿克曼氏菌及乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）耗竭相关，进一步支持菌群-代谢轴在ASD病理中的作用。
4.3 其他代谢物及多组学整合特征
非靶向代谢组学扩展了ASD差异代谢物谱，MTT干预后血浆烟酰胺核糖苷、亚氨基二乙酸盐、甲基琥珀酸盐等8种代谢物显著降低，辛酸盐及庚酸盐升高，对甲酚硫酸盐基线水平较高且干预后下降，与脱硫弧菌属（Desulfovibrio）丰度呈负相关。尿液有机酸分析显示对甲酚及3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸（HPHPA）在部分ASD患儿中升高，但HPHPA并非梭菌过度生长特异性标志物，厚壁菌门丰度升高即可导致对甲酚升高。超1100例儿童的整合宏基因组与代谢组学研究鉴定出35个物种、213条通路及99种代谢物与ASD相关，介导分析证实多种代谢物连接微生物变异与ASD表型。整合元基因组学提出“TNFα-鞘脂类-类固醇激素”轴，显示TNFα与微生物鞘脂代谢通路正相关，与雌三醇及脱氧皮质酮等类固醇激素负相关，构成菌群失调、神经炎症及激素紊乱的机制桥梁。益生菌联合中碳水化合物饮食干预可调节赖氨酸、谷氨酸、GABA、花生四烯酸、肉豆蔻酸及维生素B3相关代谢物，支持代谢组导向的治疗监测可行性。
4.4 细胞因子、炎症及免疫反应
慢性低度炎症是ASD特征之一，菌群失调通过肠屏障受损及细菌产物易位促进炎症状态。荟萃分析显示ASD患儿C反应蛋白（CRP）及GABA水平升高，催产素、铁及锌水平降低，促炎细胞因子TNF-α及IL-6持续升高。与注意缺陷多动障碍（ADHD）患儿TNF-α降低的特征不同，ASD的TNF-α升高提示两种神经发育疾病外周免疫谱存在显著差异。TNF-α与“细菌毒素”“溶酶体”等微生物通路正相关，双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium infantis）联合牛初乳干预可降低部分患儿IL-13及TNF-α水平并改善临床结局。改良生酮饮食可降低血浆IL-12p70及IL-1β水平。粪便钙卫蛋白作为肠道炎症标志物，其水平与CARS评分呈线性正相关，支持“菌群失调-肠道及系统性炎症-神经炎症-行为异常”的作用模型。TNF-α及IL-6可通过饱和转运系统穿过血脑屏障、激活迷走神经传入神经元、诱导脑内皮细胞及血管周围巨噬细胞产生炎性介质等途径影响脑功能，慢性升高与突触可塑性受损、神经递质代谢紊乱及动物模型行为改变相关。
4.5 宿主遗传学、表观遗传学及肠-菌群界面
宿主遗传变异不仅影响ASD易感性，亦塑造肠道菌群特征。全外显子测序显示ASD患儿单核苷酸变异（SNVs）富集于先天免疫应答、蛋白糖基化及逆向轴突运输相关基因，且与菌群组成及代谢功能相关，特定SNVs与微生物推断的代谢物丰度存在因果关系。家族研究显示母婴共享的毛螺菌科（Lachnospiraceae）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）及柯林斯菌属（Collinsella）与发育水平及社交缺陷相关，ASD患儿与母亲共享特定毛螺菌科扩增子序列变体（ASVs）的比例显著低于对照组，且保护性ASVs共享与较轻社交缺陷相关。墨西哥家族研究提示子代ASD菌群与母亲菌群相似性高于父亲，支持母婴传播或共享早期暴露假说。表观遗传学层面，人粪便DNA全基因组甲基化分析发现ASD患儿炎症相关基因差异甲基化区域，去卷积算法显示粪便DNA主要来源于免疫细胞，且ASD患儿表观遗传年龄及菌群年龄均加速，为基于粪便宿主表观遗传标记的无创诊断提供新思路。
5 靶向肠道菌群的孤独症谱系障碍临床前证据及干预策略
5.1 粪便微生物移植动物模型的因果证据
无菌小鼠接受ASD供体菌群移植（ASD-FMT）后表现出社交互动减少及重复行为增加等核心孤独症样行为，结肠与前额叶皮层色氨酸及血清素代谢异常，TPH1、TPH2、SERT及5-HT1AR表达紊乱，直接证实ASD肠道菌群可诱导受体动物行为及代谢异常。不同小鼠品系对ASD菌群的反应存在异质性：BALB/c小鼠接受ASD-FMT后出现探索及社交行为降低，伴随肠道、系统性及中枢炎症及代谢移位，而C57BL/6J小鼠变化较小，提示宿主基因型是易感性关键决定因素。BTBR小鼠（特发性孤独症样模型）接受健康人FMT后社交缺陷缓解，血浆长链酰基肉碱水平恢复正常，与拟杆菌属特定物种及维生素B6代谢相关，单独补充维生素B6亦可改善社交行为。母体VDD模型显示，对照小鼠FMT可逆转子代孤独症样行为，增加盲肠SCFA水平，改善结肠紧密连接蛋白表达。Fmr1敲除小鼠（脆性X综合征模型）接受正常小鼠菌群移植后记忆缺陷及社交退缩改善，嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度恢复，脑TNF-α及小胶质细胞标记物Iba1水平降低。上述研究确立肠道菌群改变并非ASD伴随现象，而是可因果贡献于孤独症样行为，纠正菌群紊乱可逆转或减轻相关表型。
5.2 其他病因通路及治疗机制的动物模型
BTBR小鼠FMT研究进一步证实菌群干预通过恢复维生素B6代谢通路改善表型。母体VDD模型揭示生命早期营养状态、肠道菌群与神经发育的交互作用。Fmr1敲除小鼠模型显示FMT通过恢复嗜黏蛋白阿克曼氏菌、降低神经炎症发挥保护作用。这些模型从不同病因角度验证了菌群干预的有效性，为临床转化提供理论基础。
5.3 儿童孤独症谱系障碍粪便微生物移植临床试验
开放标签MTT试验（含2周万古霉素预处理、肠道清洁及初始高剂量FMT后每日维持剂量7-8周）显示18例ASD患儿胃肠道症状评分降低约80%，异常行为量表（Aberrant Behavior Checklist, ABC）及社会反应量表（Social Responsiveness Scale, SRS）显著改善，获益持续至治疗后2年。菌群分析证实供体菌群部分定植，双歧杆菌属、普雷沃氏菌属及脱硫弧菌属丰度升高。2年随访显示菌群多样性及双歧杆菌属、普雷沃氏菌属丰度仍显著高于基线。宏基因组分析显示MTT增加有益纤维利用菌（如普雷沃氏菌属多个物种、双歧杆菌两歧亚种及脱硫弧菌pigre亚种）丰度，叶酸生物合成、硫代谢及氧化应激相关基因向TD儿童水平偏移。洗涤菌群移植（Washed Microbiota Transplantation, WMT）研究显示24例患儿睡眠障碍及便秘症状缓解，拟杆菌属、黄酮降解菌属（Flavonifractor）及副萨特氏菌属（Parasutterella）下调，普雷沃氏菌属_9（Prevotella_9）上调，解毒通路（糖酵解、肌醇降解及脂肪酸β氧化）改善。结肠镜FMT开放标签对照研究（15例干预，15例对照）显示干预组CARS、父母总体印象量表及胃肠道症状评分显著改善，获益持续至18个月，但主要终点孤独症诊断观察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS）评分无组间差异，且无严重不良事件。鼻空肠管FMT研究显示基线普雷沃氏菌属高、拟杆菌属低的患者应答更佳，提示患者分层的重要性。现有FMT研究均未报告严重不良事件，但长期安全性数据缺乏，供体异质性及标准化制备流程缺失是限制研究重复性的主要挑战。
5.4 益生菌、益生元及膳食干预
益生菌联合低聚果糖干预26例ASD患儿后，长双歧杆菌丰度升高，梭菌属降低，CARS及胃肠道症状显著改善，高血清素血症及多巴胺代谢障碍部分逆转，粪便SCFA水平回升。大规模合生元研究（170例ASD，123例对照）显示多菌株益生菌联合益生元纤维干预6个月后胃肠道症状及异常行为改善，粪便双歧杆菌属及乳杆菌属升高，梭菌属降低。特定益生菌动物双歧杆菌乳亚种Probio-M8（Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8）联合中碳水化合物饮食（占总热量40-45%）干预53例患儿3个月后，CARS及胃肠道症状评分改善，嗜黏蛋白阿克曼氏菌、产糖梭菌属（Fusicatenibacter saccharivorans）及萨特氏菌属（Sutterella）升高，布劳特氏菌属obeum亚种（Blautia obeum）降低，赖氨酸代谢、谷氨酸/GABA代谢、多不饱和脂肪酸及维生素B3通路发生调节。随机双盲交叉试点研究显示，含灭活乳酸菌、双歧杆菌及酵母提取物的生物反应调节剂Juvenil干预20例患儿3个月后，菌群向TD特征转化，孤独症症状得到正向调节。双盲交叉试验证实双歧杆菌婴儿亚种联合牛初乳干预耐受性良好，部分患儿胃肠道症状及异常行为减轻，可能与IL-13及TNF-α产生降低相关。体外发酵研究显示杏鲍菇（Pleurotus eryngii）及平菇（P. ostreatus）可增加ASD患儿粪便双歧杆菌属及丁酸产量，杏鲍菇还可提升总菌量、拟杆菌属及普氏粪杆菌丰度，提示蘑菇源性益生元的菌株选择性。改良生酮饮食干预7例患儿4个月后，血浆IL-12p70、IL-1β及脑源性神经营养因子（BDNF）降低，粪便丁酸激酶基因表达升高，BDNF相关miRNA改变，伴随社交能力提升。针对100例学龄前ASD患儿的Vivomixx?益生菌混合制剂随机对照试验方案已发布，拟评估临床、生化及神经生理学结局。姜黄素、白藜芦醇等植物化合物在ASD动物模型中显示出调节菌群及神经炎症的潜力，但儿童临床证据尚不充分。
5.5 转化证据总结及未来试验要求
动物模型与早期临床试验一致证实肠道菌群失调在ASD病理生理中发挥因果作用，FMT、益生菌、益生元及膳食调整可改善胃肠道及行为症状。但多数人类研究为开放标签或样本量不足，唯一FMT对照试验未达到ADOS主要终点。因此，尽管治疗潜力显著，仍需大样本双盲安慰剂对照试验结合标准化结局指标及长期随访，才能确立其常规临床应用的有效性及安全性。
6 肠道微生物生物标志物的诊断与分型潜力
菌群特征作为ASD无创诊断或临床亚型分型的工具具有初步前景。细菌基因组结构变异（Structural Variations, SVs）较相对丰度更具判别效能，99个ASD相关SVs构建的诊断模型（9个SVs+3个细菌物种）曲线下面积（AUC）达81.1%，优于仅基于物种丰度的模型（72.3%）。超1100例儿童的整合宏基因组与代谢组学研究鉴定出1369个单核苷酸变异、233个插入缺失及195个结构变异，可区分ASD与对照，介导分析证实代谢物连接微生物变异与ASD表型。宿主粪便DNA甲基化分析显示ASD患儿炎症相关基因差异甲基化区域，表观遗传年龄及菌群年龄加速，粪便DNA主要来源于免疫细胞，为无创诊断提供新维度。但多数生物标志物研究为横断面设计，缺乏独立大样本验证；人群异质性（如中国队列大肠杆菌-志贺氏菌属升高与欧洲拟杆菌属升高的差异）限制其普适性；尿液对甲酚及HPHPA作为梭菌过度生长标志物的特异性不足。因此，微生物及表观遗传特征目前仍属研究工具，需多中心纵向验证研究结合标准化方案方可实现临床转化。
7 孤独症谱系障碍与其他神经发育障碍的肠道菌群失调比较
对比ASD、注意缺陷多动障碍（ADHD）、抽动障碍及神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN，虽归类为精神障碍但ASD患病风险升高）的菌群特征显示，三者共有拟杆菌门/厚壁菌门比值升高、双歧杆菌属降低及粪杆菌属降低的特征，但ASD特异性表现为拟杆菌属升高、放线菌门及瘤胃球菌属降低；ADHD以厚壁菌门降低为特征；AN则呈现厚壁菌门降低，变形菌门、蓝藻菌门及疣微菌门升高。ADHD患儿α及β多样性无显著改变，但Agathobacter、Anaerostipes及毛螺菌科丰度差异，血浆TNF-α水平低于对照。抽动障碍孟德尔随机化及16S测序鉴定出Anaerotruncus、Butyrivibrio及瘤胃球菌科UCG-002为保护菌属，Dialister及Ruminiclostridium 6为风险菌属。上述结果提示部分菌群紊乱（如双歧杆菌属耗竭）可能为神经发育共性易损特征，而其他菌属具有疾病特异性，可作为鉴别诊断依据。目前证据有限，需更大规模头对头比较研究验证。
8 讨论
本综述系统证实肠道菌群失调在跨人群、跨年龄ASD中持续存在，核心特征为双歧杆菌属及嗜黏蛋白阿克曼氏菌降低，梭菌属、拟杆菌属、大肠杆菌-志贺氏菌属及白色念珠菌升高，且存在显著的年龄、性别、地域及临床亚型异质性。病毒组与真菌组同步紊乱，梭菌噬菌体及白色念珠菌富集。代谢与机制研究揭示丁酸等SCFA降低、色氨酸-血清素通路异常、TNF-α、IL-6及CRP等神经炎性细胞因子升高三大核心通路，通过肠屏障功能障碍及迷走神经信号改变影响脑发育与行为。动物FMT模型确立因果关联，早期临床试验显示菌群干预可改善胃肠道及行为症状，但唯一FMT对照试验未达ADOS主要终点，多数研究缺乏盲法与安慰剂对照，临床证据仍处初步阶段。未来需开展从妊娠或出生开始的纵向队列研究，按年龄、性别、胃肠道表型及ASD严重程度分层，实施大样本双盲安慰剂对照试验，整合多组学技术解析因果通路，拓展病毒组、真菌组及细菌SVs研究，并推动国际协作实现方案标准化，以促进机制理解与精准治疗发展。
9 结论
本综述证实肠道菌群失调与ASD持续相关，特征为双歧杆菌属及嗜黏蛋白阿克曼氏菌耗竭，梭菌属、拟杆菌属、大肠杆菌-志贺氏菌属及白色念珠菌富集，且存在显著异质性。机制层面，菌群失调通过降低SCFA（尤其丁酸）、扰乱色氨酸-血清素代谢（高血清素血症）及升高神经炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、CRP）损害肠屏障功能，经肠-脑轴影响行为。动物FMT模型证实ASD菌群可直接诱导孤独症样行为。FMT、益生菌、益生元及膳食干预在早期试验中显示获益，但唯一对照FMT试验未达ADOS主要终点，多数研究缺乏盲法对照。细菌结构变异及宿主粪便DNA甲基化作为生物标志物AUC可达81.1%，但仍需验证。综上，肠道菌群失调在ASD中发挥因果作用，菌群干预具备理论基础，但需大样本双盲安慰剂对照试验验证后方可临床转化。除菌群策略外，AI辅助筛查、神经影像引导干预、精准医疗及纳米诊疗等新兴手段亦具应用前景，其与菌群研究的整合值得探索。
