综述：钙稳态失调在过敏性鼻炎中的作用

《Frontiers in Immunology》：The role of calcium homeostasis dysregulation in allergic rhinitis

　　

过敏性鼻炎（AR）的全球患病率持续上升，给患者生活质量带来沉重负担。其发病机制高度复杂，包括免疫失调、鼻黏膜上皮屏障功能受损、异常的神经-免疫交互和表观遗传调控紊乱。当前证据表明，钙稳态失调可能作为多个病理通路的下游效应器和整合调控节点，从而放大并维持AR相关炎症。本综述系统梳理了钙稳态与AR发病机制相关的分子证据。研究人员总结了Ca²⁺信号在维持鼻黏膜屏障、驱动免疫细胞活化以及介导神经源性炎症中的调控作用，同时介绍了AR中Ca²⁺信号相关表观遗传修饰的最新进展。此外，结合过敏性疾病跨代传递的跨疾病证据，研究人员提出了一项新的科学假说：钙稳态可能通过表观遗传机制调节后代对AR的易感性。该假说为阐明AR的跨代传递提供了新途径。

**钙稳态的调控**
静息状态下，细胞外钙离子（Ca²⁺）浓度（约1–2 mmol/L）显著高于胞质浓度（约100–200 nmol/L），超过90%的胞质钙储存于内质网和线粒体等细胞内钙库。细胞钙稳态的维持依赖于细胞膜、内质网/肌浆网、线粒体和溶酶体等细胞器膜上的多种钙离子通道、转运体和缓冲蛋白的协同作用。Ca²⁺振荡是胞质Ca²⁺浓度周期性、局部或整体的波动，是动态调控下稳态的功能表现，通过频率编码实现信号特异性。细胞膜受体激活后，磷脂酶C（PLC）水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP₂）生成肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）和二酰甘油（DAG）。IP₃扩散至胞质，与内质网膜上的IP₃受体（IP₃R）结合，介导Ca²⁺从内质网释放至胞质。IP₃R的开放受IP₃结合和Ca²⁺的双相调控：低至中等浓度（0.2–1.0 μM）的钙通过钙诱导钙释放（CICR）的正反馈机制增强IP₃R开放并促进钙释放，而高浓度（>10 μM）的钙通过负反馈抑制IP₃R，终止钙尖峰并调节钙振荡周期。当内质网钙库因持续释放而耗竭时，钙池操纵的钙进入（SOCE）被激活，从细胞外补充Ca²⁺。SOCE主要由内质网膜上的基质相互作用分子（STIMs，如STIM1和STIM2）介导，它们感知内质网钙浓度下降，并与细胞膜上的Orai钙释放激活钙通道（Orai通道，如Orai1）相互作用，导致Orai通道开放，促进细胞外Ca²⁺内流。胞质Ca²⁺浓度升高后，需要钙清除机制恢复钙水平，为下一次钙振荡做准备。内质网膜上的肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）负责将胞质Ca²⁺主动泵回内质网腔，补充内质网钙库。细胞膜上的质膜钙ATP酶（PMCA）和钠钙交换体（NCX）也参与将Ca²⁺排出细胞，共同维持胞质钙稳态。线粒体作为细胞钙稳态调控的“快速缓冲器”，其内膜上的线粒体钙单向转运体（MCU）可在胞质钙浓度急剧升高时迅速将钙离子摄入线粒体基质，降低胞质钙信号峰值幅度并加速其衰减。溶酶体膜上的跨膜蛋白165（TMEM165）以pH依赖方式介导Ca²⁺转运至溶酶体腔，共同参与胞质Ca²⁺的清除。此外，胞质钙离子缓冲蛋白通过快速可逆结合游离Ca²⁺，有效调节钙信号的幅度、持续时间和空间扩散，帮助细胞维持钙稳态并避免潜在钙毒性。除上述核心组分外，多种钙通道也参与钙振荡调控和细胞内钙稳态维持，包括电压门控钙通道（VGCCs）、配体门控钙通道（LGCCs）、瞬时受体电位（TRP）通道和机械门控钙通道（MGCCs）。TMEM65是线粒体Na⁺/Ca²⁺交换体（mito-NCX）的必需组分，其缺失严重损害mito-NCX功能，而过表达增强线粒体Ca²⁺外排。溶酶体瞬时受体电位黏脂蛋白1（TRPML1）通道激活可诱导内质网应激。小分子激动剂TPC2-A1-N可升高细胞内钙水平，但其作用不依赖于双孔通道（TPC）。胞质钙浓度升高可通过CICR机制激活内质网上的IP₃Rs或兰尼碱受体（RyRs）启动钙振荡。瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）通道作为机械敏感离子通道，响应机械应力、渗透压和温度变化，介导钙内流并触发钙振荡。

**钙稳态与鼻黏膜屏障功能**
鼻黏膜屏障由上皮细胞、紧密连接（TJs）、黏液层、基底膜和黏液纤毛清除系统组成，共同介导物理过滤、选择性跨细胞转运和化学防御。在AR患者中，鼻上皮细胞间紧密连接的完整性受损，表现为关键紧密连接蛋白（包括Claudin-1、Occludin和Zonula occludens-1（ZO-1））下调，导致细胞旁屏障通透性增加。机制上，G蛋白信号调节因子1（RGS1）通过调控核因子κB（NF-κB）/水通道蛋白5（AQP5）轴介导AR患者鼻上皮屏障功能障碍。此外，RGS1通过PLC-IP₃R信号通路介导细胞内Ca²⁺反应，调控肺泡巨噬细胞亚群的免疫表型。Gαi信号方面，G蛋白α抑制亚基（Gαi）偶联受体激活通常抑制腺苷酸环化酶（AC），导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平降低；反之，cAMP通过蛋白激酶A（PKA）途径调节钙通道活性。RGS2通过调控G蛋白αq/11亚基（Gαq/11）信号通路，维持颗粒细胞内Ca²⁺稳态。蛋白酶激活受体2（PAR-2）在AR患者鼻黏膜中表达显著上调。当鼻黏膜上皮细胞受到过敏原（如尘螨）或环境污染物（如PM2.5）刺激时，PAR-2被激活，引发细胞内Ca²⁺浓度升高。PAR-2下调Claudin-1和Occludin表达，诱导AR上皮屏障功能障碍。TRPV4在AR患者鼻黏膜中过表达，诱导ZO-1和Occludin表达下调，增加上皮细胞旁通透性。白细胞介素-13（IL-13）是2型炎症的关键细胞因子，可引发人鼻黏膜上皮细胞的炎症反应和上皮屏障功能障碍，且IL-13上调TRPV4表达，加剧屏障破坏。白细胞介素-1β（IL-1β）通过激活TRPV4通道触发Ca²⁺内流，促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达，MMPs直接或间接干扰紧密连接蛋白表达和定位，导致上皮细胞旁通透性增加和屏障功能受损。在炎症性皮肤病中，STIM1转录下调损害SOCE并破坏细胞内钙稳态，导致紧密连接功能受损。厚朴酚通过抑制TRPV1或Orai1通道缓解AR症状。过敏原暴露通过TRPV1-NF-κB途径增强白细胞介素-33（IL-33）分泌，损害上皮紧密连接完整性。机械敏感离子通道Piezo1（Piezo1）过表达诱导人鼻上皮细胞紧密连接蛋白下调，导致鼻黏膜屏障通透性增加。AR患者中黏液纤毛清除功能可能受损，进一步降低鼻腔过敏原清除效率。瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）和瞬时受体电位褪黑素8（TRPM8）通道激动剂通过上调人鼻黏膜纤毛摆动频率维持黏液纤毛清除功能。细胞内钙稳态破坏（以胞质Ca²⁺异常升高为特征）引发线粒体钙超载。过量的线粒体钙刺激三羧酸循环（TCA cycle）关键酶活性，增加电子传递链（ETC）电子流，导致电子泄漏和活性氧（ROS）过度生成。ROS驱动高迁移率族蛋白B1（HMGB1）从细胞核转位至细胞质并分泌至细胞外。HMGB1调节Yes相关蛋白1（YAP）活性，并通过激活Toll样受体4（TLR4）通路上调NLRP3表达。YAP通过转化生长因子-β（TGF-β）/Sma和Mad同源物（Smad）信号轴加剧鼻黏膜上皮屏障损伤。HMGB1通过促进Bcl-2相互作用卷曲螺旋蛋白1（Beclin1）介导的自噬，损害AR患者鼻黏膜上皮屏障功能。NLRP3介导的焦亡导致紧密连接蛋白降解并损害鼻上皮屏障完整性。ROS可直接氧化脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHDs）的Fe²⁺辅因子，阻止缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的羟化和降解，驱动HIF-1α即使在常氧条件下也稳定积累，随后上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）等有氧糖酵解相关蛋白。GLUT1表达增加促进AR上皮屏障功能障碍。HIF-1α通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途径调节AR上皮屏障完整性。

**钙稳态对免疫细胞活化和脱颗粒的影响**
Ca²⁺微区来源于特定钙通道开放驱动的局部Ca²⁺浓度急剧升高。通道开放可瞬时将局部Ca²⁺水平提升至数十甚至数百微摩尔浓度，但胞质钙缓冲系统和钙泵介导的快速清除将这些高钙区限制在数十纳米至数微米半径内。IP₃R活性、内质网钙库容量、离子通道密度和胞质钙缓冲能力共同决定Ca²⁺微区的形态和扩散特征。钙释放激活钙（CRAC）通道附近的Ca²⁺纳米域形成使得胞质Ca²⁺振荡对于Ca²⁺依赖性基因表达（如活化T细胞核因子（NFAT））并非必需。在人鼻息肉组织肥大细胞中，CRAC介导的Ca²⁺内流驱动白三烯C4（LTC4）的合成和释放。LTC4通过旁分泌作用激活邻近肥大细胞上的半胱氨酰白三烯1型受体（CysLT1R），触发进一步Ca²⁺内流，形成正反馈环路，维持持续炎症。双氧化酶2（DUOX2）合成烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）并在T细胞免疫突触内建立Ca²⁺微域以启动全局Ca²⁺信号，抑制DUOX2完全激活可减少效应T细胞产生促炎细胞因子白细胞介素17（IL-17）。IP₃Rs主要定位于内质网膜，受细胞内第二信使IP₃结合激活，其活性受胞质Ca²⁺浓度双相调控。这种精细的门控机制使IP₃R激活能产生高度局部的Ca²⁺信号。兰尼碱受体（RyRs）是肌浆网（SR）上的主要Ca²⁺释放通道，通过CICR激活。少量Ca²⁺内流入胞质足以触发RyR开放，从而引发SR储存的大量Ca²⁺释放，产生更广泛、更高振幅和持续的Ca²⁺信号，通常称为“钙火花”。Ca²⁺信号终止后，钙调磷酸酶（CaN）活性衰减相对缓慢。因此，在高频Ca²⁺振荡期间，Ca²⁺峰值之间的短暂间隔阻止CaN完全失活，导致其平均活性累积升高，并持续依赖去磷酸化激活活化T细胞核因子（NFAT）。相反，在低频Ca²⁺振荡期间，平均CaN活性不足以有效激活NFAT。RyR2缺陷的T细胞表现出SOCE激活减少，导致NFAT2核转位延迟，从而促进向T辅助1型（Th1）谱系分化。RyR激活介导肥大细胞脱颗粒，释放P物质（SP），从而参与Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）触发的非IgE依赖性假性过敏皮炎发病。T细胞与细胞外基质（ECM）蛋白的粘附触发Ca²⁺微域形成，即使在没有T细胞受体/CD3复合物（TCR/CD3）刺激的情况下也是如此。这些粘附触发的Ca²⁺微域作为初始信号事件，增强原代小鼠T细胞对后续激活的敏感性。底物刚度通过Piezo1和Orai1调节T细胞中微管组织中心（MTOC）重定向和NFAT1核转位。MTOC通过中心体微管成核参与肥大细胞脱颗粒。NFAT促进胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）转录，从而增强Th2细胞介导的免疫反应。多种瞬时受体电位（TRP）通道参与TSLP产生。氧化应激通过TRPV4诱导TSLP产生促进特应性皮炎（AD）发生发展。细胞内Ca²⁺浓度升高导致线粒体Ca²⁺水平升高，随后诱导线粒体嵴膜超极化。具有超极化线粒体膜电位（ΔΨm）的T辅助0型（Th0）细胞倾向于向T辅助17型（Th17）谱系分化。然而，在RBL-2H3肥大细胞系模型中，TRPC6激活虽能引发胞质Ca²⁺瞬变并促进NFAT核转位，但未能引发可检测的脱颗粒反应。STIM1下调诱导Th17/调节性T（Treg）细胞比例失衡，表现为Th17细胞上调和Treg下调。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）在炎症和免疫反应中起关键调控作用。阻断Ca²⁺内流下调p38α磷酸化水平，而激活p38α抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。抑制MCU导致胞质Ca²⁺升高，增强蛋白磷酸酶4（PP4）介导的AMPK失活。AMPK信号缺陷导致细胞因子信号抑制因子5（SOCS5）下调，削弱其抑制IL-4–STAT6–GATA3信号轴的能力，从而促进Th2细胞分化。血清和糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）的激活途径依赖于PI3K/磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP3）/3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）/mTORC2信号级联。SGK1负调控E3泛素连接酶神经前体细胞表达发育下调蛋白4-2（NEDD4-2）介导的JunB原癌基因AP-1转录因子亚基（JunB）降解，从而促进Th2细胞发育。SGK1缺陷小鼠表现出强烈的Th1介导免疫反应。此外，SGK1磷酸化并失活叉头框蛋白O1（FoxO1），阻止其结合叉头框蛋白P3（Foxp3）位点，从而抑制Treg细胞分化。相反，α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）激活通过IP₃R/Ca²⁺/钙调磷酸酶途径将FoxO1招募至Foxp3启动子，促进Treg细胞生成。Ca²⁺信号也可通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）途径激活AMPK。这种差异调控可能主要由Ca²⁺振荡对钙调磷酸酶（CaN）和Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的频率依赖性调节驱动。在低频（0.1–1 Hz）下，CaN对钙调蛋白（CaM）具有更高亲和力，优先结合CaM并发挥主导功能活性，CaN特异性去磷酸化CaMKII上的磷酸化残基（如S1198和S2137），抑制其活性。此外，CaN通过多巴胺和cAMP调节的磷蛋白（DARPP-32）/蛋白磷酸酶1（PP1）途径去磷酸化CaMKII的Thr286，终止CaMKII持续活性。在高频（1–10 Hz）下，CaMKII在Thr286发生自磷酸化，通过“CaM捕获”效应显著增强其对CaM的亲和力，使CaMKII持续结合并隔离CaM，游离Ca²⁺/CaM复合物消耗抑制CaN活性。然而，非兴奋性免疫细胞（如T淋巴细胞和肥大细胞）的生理性钙振荡周期为数十秒至数分钟，对应毫赫兹（mHz）至亚赫兹频率。因此，免疫细胞中钙振荡可分为低频振荡（0.001–0.01 Hz；周期100–1000 s）和高频振荡（0.01–0.1 Hz；周期10–100 s）。值得注意的是，免疫细胞高频振荡的上限（~0.1 Hz）低于神经元中CaMKII有效激活所需的典型频率阈值（~1 Hz）。然而，鉴于CaMKII激活具有累积频率效应，多脉冲诱导的协同自磷酸化可降低有效频率阈值，且部分预磷酸化的CaMKII对低频刺激的敏感性增加约四倍。因此，不能排除免疫细胞中高频振荡在足够脉冲累积后触发有限CaMKII激活的可能性。基于这些前提，研究人员假设失调的钙稳态可能诱导细胞应激和线粒体功能障碍，导致细胞内ATP生成不足，能量缺乏无法支持高频Ca²⁺振荡，从而加剧并维持慢性炎症反应。

**钙稳态与神经源性炎症**
神经源性炎症是指由感觉神经末梢释放神经肽（包括P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经生长因子（NGF））引发的局部炎症。在AR中，这些神经肽与免疫细胞相互作用，放大炎症级联反应。细胞内Ca²⁺浓度升高是含神经肽的大致密核心囊泡（LDCVs）胞吐作用的先决条件。乙酰胆碱（ACh）释放在气道上皮细胞中作为空气过敏原暴露后的早期事件，并作为自分泌介质驱动IL-33分泌。SP激活肥大细胞膜上的MRGPRX2受体，触发脱颗粒并释放组胺和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质。反之，肥大细胞来源的类胰蛋白酶激活感觉神经末梢上的PAR-2，进一步促进SP释放。CGRP直接诱导血管扩张，导致鼻黏膜水肿和炎症细胞浸润，还上调SP表达并与SP协同促进感觉神经敏化和炎症进展。NGF通过其受体原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）激活感觉神经元，增强SP和CGRP等神经肽释放，从而放大瘙痒和炎症信号。促炎细胞因子（如IL-1β）可上调NGF表达，形成IL-1β/NGF正反馈环路，加剧神经源性炎症和鼻腔高反应性。多种炎症介质（包括缓激肽、前列腺素E2（PGE2）和NGF）激活其各自G蛋白偶联受体（GPCRs），触发下游蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）信号级联，这些通路磷酸化TRPV1和TRPA1通道蛋白，降低其激活阈值。细胞内Ca²⁺浓度升高后，预结合至中电导（IK）和小电导（SK）Ca²⁺激活K⁺通道的钙调蛋白（CaM）发生构象变化，促进通道开放。产生的K⁺外流诱导膜超极化，维持CRAC通道的电化学驱动力并确保持续Ca²⁺内流，这一过程可能最终驱动炎症反应持续存在。因此，Ca²⁺通道功能障碍可能通过失调的钙稳态维持气道高反应性，从而加剧AR症状。肠道微生物群在该病理过程中发挥关键作用。肠道菌群失调通过激活NLRP3炎症小体，加剧PM2.5诱导的鼻黏膜上皮屏障损伤。过敏原通过TLR4激活NLRP3炎症小体后，IL-1β和IL-18等促炎细胞因子直接刺激感觉神经元（例如通过TRPV1通道）释放神经肽，进一步放大炎症反应。肠道微生物代谢物氨（NH3）上调电压门控钙通道2.1（CaV2.1）表达，驱动Ca²⁺内流并增强ACh分泌。值得注意的是，产氨菌株可能存在于AR患者的肠道和鼻黏膜中。氨吸入改变肠道菌群组成并通过TLR4上调诱导气管损伤；将氨暴露动物的粪便微生物群移植至健康受体可重现TLR4介导的气管损伤。因此，AR患者肠道菌群失调与神经源性炎症之间的内在联系可能与NLRP3、NH3等因素介导的钙稳态失调有关。需注意，该假说主要从结肠运动研究外推而来，尽管机制上合理（CaV2.1已被确定为调节其他组织中突触前乙酰胆碱释放的通道），但在AR特定背景下仍缺乏直接验证。

**钙稳态失调与表观遗传学的协同交互**
异常DNA甲基化，特别是CpG位点胞嘧啶甲基化通常导致基因沉默，通过两种主要途径促进AR进展：破坏Treg/Th2平衡和介导空气污染物的致病效应。DNA甲基转移酶1（DNMT1）通过甲基化白细胞介素12B（IL12B）基因启动子抑制IL-12表达，同时稳定T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域4（TIM4），加剧Th2免疫反应。过敏原暴露降低AR患者中TET甲基胞嘧啶双加氧酶1（TET1）表达，上调树突状细胞（DCs）上共刺激分子（CD86、CD80、CD40），最终导致DC过度活化。DNMT1通过调节Foxp3甲基化，不仅限制T细胞分化过程中的Treg生成，还维持成熟Treg的免疫抑制功能。钙信号介导的炎症细胞因子如IL-1β和TNF-α可通过NF-κB通路抑制TET基因表达。未经治疗的AR患者鼻腔一氧化氮（NO）浓度显著升高，而NO暴露可增加DNMT活性。TET抑制和DNMT激活的协同效应导致IL6等促炎基因启动子区异常DNA甲基化，导致免疫细胞过度活化。TET蛋白的酶活性直接依赖于α-酮戊二酸（α-KG）、Fe²⁺和氧气（O₂）的可用性。作为TCA循环的关键中间体，α-KG丰度将细胞代谢状态与基因组表观遗传调控直接联系起来。在非AR系统中已建立多种Ca²⁺信号相关的表观遗传调控途径。例如，Ca²⁺可作为非竞争性抑制剂可逆阻断二价金属转运蛋白1（DMT1）介导的Fe²⁺摄取，减少细胞内Fe²⁺积累。AMPK激活直接磷酸化TET2的丝氨酸99（Ser-99）位点，该磷酸化保护TET2免受蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化和随后通过结合14-3-3蛋白的蛋白酶体降解。磷酸化TET2的稳定性增强使其能够靶向特定染色质区域，催化5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），最终促进DNA去甲基化。此外，AMPK激活可增强线粒体生物发生并改善线粒体质量控制，从而增加α-KG水平。蛋白激酶B（AKT）在S143位点磷酸化DNMT1，该修饰阻断含有SET结构域7（SET7）在相邻K142位点介导的甲基化，从而抑制DNMT1的泛素化和降解。需明确，上述调控机制仅在非AR模型中建立，其在AR发病中的存在和功能必要性目前缺乏直接实验证据。迄今为止，AR领域唯一的直接证据来自Tan等人的研究，该研究显示AR来源的CD4⁺ T细胞中TET2下调导致全基因组5hmC水平降低和异常羟甲基化谱，进而打破Th1/Th2和Treg/Th17免疫平衡，加剧AR炎症。基于此，研究人员假设失调的钙稳态可能通过调节p38α/AMPK/mTOR和NF-κB等多条信号通路介导异常DNA甲基化，从而促进AR免疫失衡。组蛋白甲基化水平由组蛋白甲基转移酶（HMTs）和组蛋白去甲基化酶（HDMs）的相反作用动态调控。HMTs依赖S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为主要甲基供体，细胞内SAM浓度直接决定其催化效率。相反，SAM代谢物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）是HMT活性的强效抑制剂。HDMs，特别是含JmjC结构域的家族，其催化功能需要α-KG作为必需辅因子。组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）是活跃基因转录的典型标志，促进前起始复合物组装。c-Myc原癌基因/甲硫氨酸腺苷转移酶2A（c-Myc/MAT2A）轴调控SAM生物合成，介导含有SET和MYND结构域蛋白3（SMYD3）依赖的H3K4me3修饰上调，最终促进Th0向Th2分化。组蛋白甲基转移酶EZH2介导的H3K27me3高甲基化（与NF-κB p65相关）可能促进肺炎症后喘息发生。在癌症研究中，基础c-MYC表达依赖于mTORC1通路，Ca²⁺/钙调磷酸酶（CaN）/NFATc1信号轴的异常激活可额外驱动其过表达。这些发现表明钙信号可能通过调节组蛋白甲基化参与AR发病，但完整通路尚未在AR中直接验证。组蛋白乙酰化水平由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控。组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在AR患者鼻黏膜中上调，通过抑制抗炎基因转录促进Th2型炎症细胞因子（如IL-4、IL-13）释放。丝聚合蛋白（FLG）是维持鼻黏膜屏障完整性的关键蛋白，其表达不足导致屏障功能受损。组蛋白乙酰化修饰双向调控FLG表达：TNF-α/干扰素-γ（IFN-γ）通过Fos相关抗原