脑年龄相关的脑结构改变可能与男性自闭症谱系障碍成年患者的社会功能障碍有关

《Frontiers in Neuroscience》：Structural brain alterations associated with brain age may link to social dysfunction in male adults with autism spectrum disorder

　　

背景：尽管自闭症谱系障碍（ASD）的脑发育异常在儿童和青少年时期已被广泛描述，但尚不清楚这些神经发育偏差如何持续至成年期并影响脑老化。以往基于单一形态测量学指标的研究结果不一致，凸显了整合性、多尺度神经影像学方法的必要性。材料与方法：利用自闭症脑影像数据交换I（ABIDE-I）数据集，研究人员调查了90名成年男性ASD患者和132名年龄匹配的典型发育（TD）对照者的脑结构改变。所有参与者均为右利手，年龄18–55岁。采用基于体素的形态测量学（VBM）评估灰质体积（GMV），并采用基于表面的形态测量学（SBM）量化皮质分形维数（FD）。使用MRI衍生的脑年龄估计评估全球脑老化，据此计算脑年龄差距（BAG）。采用ComBat方法协调位点相关效应。使用多元线性回归对GMV、FD和BAG进行组间比较，并将年龄、全面智商和颅内总体积作为协变量。进一步检查了神经影像学指标与自闭症诊断观察量表（ADOS）评分之间的关联。结果：横断面比较显示，ASD成年患者相对于TD对照者表现出更高的估计BAG值（F=6.838，p=0.01，偏η²=0.031）。经ComBat协调的形态测量学分析揭示了探索性局部GMV和FD差异，包括右侧楔前叶GMV和FD增加，以及舌回和外侧眶额皮质FD增加。右侧楔前叶GMV与ADOS社会领域评分呈探索性正相关（r=0.214，q=0.044）。结论：在该横断面样本中，ASD成年患者相对于TD对照者表现出更高的估计BAG。右侧楔前叶GMV与ADOS社会领域评分之间的探索性关联提示局部结构变异与社会症状严重程度之间可能存在联系，但由于这些发现对协调策略敏感，因此需要在纵向和临床更丰富的数据集中进行重复验证。

**论文解读：自闭症谱系障碍成年男性患者脑年龄相关的脑结构改变与社会功能障碍的关联**

**研究背景与问题**
自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交沟通障碍、重复刻板行为、兴趣狭窄及感觉异常为特征的异质性神经发育障碍。尽管已有大量研究描述了儿童和青少年ASD患者的脑结构和发育异常，但关于这些神经发育偏差如何持续至成年期并影响脑老化过程的研究仍相对有限。现有针对成年ASD患者的脑结构研究多依赖于单一形态测量学指标（如灰质体积GMV或皮质厚度），结果存在不一致性。例如，基于体素的形态测量学（VBM）研究在成年ASD患者中既报道了颞叶、额叶等区域GMV的增加，也报道了梭状回、杏仁核等社交脑区GMV的减少。这种矛盾可能源于年龄范围、样本构成和分析策略的差异。此外，社交障碍作为ASD的核心临床特征，其神经影像学关联尚不明确。因此，整合多尺度神经影像学指标（如全球脑老化指标与局部形态测量学指标）来研究成年ASD患者的脑结构改变，并探讨其与社会功能障碍的关系，具有重要的科学意义。该研究发表于《Frontiers in Neuroscience》。

**研究方法**
本研究采用三项关键核心技术方法：
1. **脑年龄估计**：利用预训练的高斯过程回归模型（brainageR框架，版本2.1），该模型基于大规模健康个体参考数据集（n=3,377，年龄18–92岁）训练，通过输入经4mm半高全宽（FWHM）高斯核平滑的灰质图，预测个体脑年龄，并计算脑年龄差距（BAG，即预测脑年龄与实际年龄之差）。
2. **基于体素的形态测量学（VBM）**：使用CAT12工具箱（版本12.8.2）对T1加权结构MRI数据进行预处理，包括偏差场校正、组织分割（灰质、白质、脑脊液）、空间标准化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，并以8mm FWHM高斯核平滑灰质体积（GMV）图。
3. **基于表面的形态测量学（SBM）与分形维数（FD）估计**：在CAT12中重建皮质表面，通过球形膨胀和基于沟深度的球形配准实现顶点对应，提取分形维数（FD）作为反映皮质折叠复杂性的指标，并以15mm FWHM高斯核平滑。
样本来源为自闭症脑影像数据交换I（ABIDE-I）数据库，最终纳入90名成年男性ASD患者和132名年龄匹配的典型发育（TD）对照者，所有参与者均为右利手，年龄18–55岁。位点效应通过ComBat方法进行协调。

**研究结果**
**3.1 人口统计学与临床信息**
ASD组与TD组在年龄上无显著差异，但ASD组全面智商（FIQ）显著低于TD组（t=-5.25，p<0.001），因此FIQ作为协变量纳入后续分析。

**3.2 VBM分析**
经高斯随机场（GRF）多重比较校正后，ASD组相对于TD组在右侧楔前叶显示出局灶性GMV增加（体素p<0.001，簇级p<0.05，k=229）。该簇平均GMV在ASD组显著高于TD组（0.421±0.106 vs. 0.359±0.009，p<0.001，Cohen’s d=0.642），且ASD组变异更大。

**3.3 SBM分析**
经错误发现率（FDR）校正后，ASD组在右侧舌回、右侧外侧眶额皮质和右侧楔前叶显示出显著的皮质FD增加（FDR校正p<0.05）。ASD组在这些区域的平均FD值均显著高于TD组（右侧舌回：2.499±0.652 vs. 2.149±0.706，t=3.77，p<0.001；右侧外侧眶额皮质：2.499±0.525 vs. 2.163±0.792，t=3.73，p<0.001；右侧楔前叶：2.520±0.931 vs. 2.136±0.820，t=3.22，p=0.002），表明ASD患者皮质折叠复杂性增加。

**3.4 BAG分析**
在控制位点效应、年龄、FIQ和颅内总体积（TIV）后，ASD组BAG显著高于TD组（F=6.838，p=0.01，偏η²=0.031）。ASD组调整后的BAG高出1.52年（1.53±0.51 vs. 0.01±0.42年；95% CI: 0.20–2.84）。预测模型性能良好，预测脑年龄与实际年龄强相关（r=0.808，p<0.001），平均绝对误差（MAE）为3.68年。

**3.5 相关性分析**
在控制年龄、FIQ和TIV后，右侧楔前叶GMV与ADOS社会领域评分呈显著正相关（r=0.214，q=0.044）。BAG与GMV或FD指标无显著相关。

**3.6 敏感性分析**
排除FIQ作为协变量后，BAG组效应仍显著（F=5.356，p=0.022）。未经ComBat协调的位点调整模型分析显示，BAG组差异仍显著（F=6.032，p=0.015），但局部GMV和FD差异在多重比较校正后不显著。留位点敏感性分析（排除LEUVEN_1和MAX_MUN站点）仍显示显著组效应（F=6.411，p=0.012）。排除极端值（±2.5标准差）后，组效应仍显著（F=3.968，p=0.048）。模型诊断未发现回归假设严重违反。

**讨论与结论**
本研究通过整合脑年龄估计与VBM-GMV、表面FD映射，揭示了成年男性ASD患者相对于TD对照者更高的估计BAG，以及经ComBat协调后探索性的局部结构改变。右侧楔前叶作为默认模式网络（DMN）的核心节点，其GMV增加可能反映异常的神经发育过程（如突触修剪改变、树突分支增加或皮质成熟延迟），而非功能改善。该区域GMV与ADOS社会领域评分的探索性正相关，提示其可能在ASD社会认知缺陷中发挥作用。舌回和外侧眶额皮质FD增加可能反映视觉和情感处理通路的异常成熟，影响社交信息整合。然而，这些局部发现依赖于协调策略，需在独立样本中重复验证。

结论：通过整合脑年龄估计与体积和表面形态测量学分析，研究发现成年ASD患者相对于TD对照者存在横断面BAG差异，并伴有探索性的形态测量学差异。这些发现为该样本中的脑-行为关联提供了描述性横断面视角。研究局限性包括：缺乏纵向数据、多中心位点残余效应、临床评估工具有限（仅ADOS）、以及仅纳入男性参与者。未来需在纵向队列中纳入更广泛临床评估（如社会反应量表SRS、自闭症诊断访谈修订版ADI-R），并确保女性代表性，以验证这些发现。