《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Strengthening global biosecurity for synthetic nucleic acid technology: from sequence screening to risk-based governance in the AI era
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合成核酸技术已迅速扩展，降低了与DNA和RNA合成相关的成本、时间和技术障碍。现有的治理框架主要集中在基于序列的合成订单筛选和客户验证上。尽管这些措施仍然至关重要，但在由AI辅助生物设计、全球分布的合成能力、不均衡的监管实施以及设计-合成-使用路径中不明确的责
合成核酸技术已迅速扩展，降低了与DNA和RNA合成相关的成本、时间和技术障碍。现有的治理框架主要集中在基于序列的合成订单筛选和客户验证上。尽管这些措施仍然至关重要，但在由AI辅助生物设计、全球分布的合成能力、不均衡的监管实施以及设计-合成-使用路径中不明确的责任所塑造的格局中，它们已不足以作为独立的安全保障。蛋白质语言模型（protein language models, PLMs）、生成式设计工具（generative design tools）和其他AI辅助方法可能以更难通过同源性筛选（homology-based screening）单独评估的方式扩展序列设计空间。本综述审视了当前合成核酸技术的生物安全架构，并识别了以序列为中心的治理中的结构性限制。研究人员提出了一个基于系统的、风险告知的框架，围绕四个相互作用的维度组织：设计能力（design capability）、可及性（access）、治理强度（governance strength）以及责任与归因清晰度（liability and attribution clarity）。该框架是诊断性和半结构化的，而非定量，旨在补充现有的筛选标准和国家监管方法。在此基础上，研究人员提出了一个四级治理升级模型（four-tier governance escalation model），将维度概况与相应的政策响应联系起来，并将责任分配给合成提供商、研究机构、政府、资助者和国际组织。一个工作案例研究（worked case study）说明了该框架如何应用于一个具有增长合成生物学能力和不均衡监管的合理治理场景。该方法将公平性（equity）和比例性（proportionality）作为治理约束，支持在不削弱负责任创新的前提下加强生物安全。
1 引言（Introduction）：合成核酸技术的快速发展（包括自动化、高通量合成平台和错误校正技术）降低了DNA构建体设计和生产的成本、时间与技术障碍，推动了疫苗、诊断、代谢工程和合成基因组学等领域进步。生物安全关切随之增长，促使行业主导的序列筛选机制（如国际基因合成联盟（IGSC）标准）和客户验证程序出现，并由美国卫生与公众服务部等国家指南支持。这些框架最初针对已知病原体序列风险和集中化提供商环境设计，但当前格局已发生变化：AI辅助计算工具扩展了序列设计空间，合成能力地理分布更广，监管实施不均衡，跨境责任归属不清。本综述通过整合四个相互作用维度（设计能力、可及性、治理强度、责任与归因清晰度）构建基于系统的框架，并操作化为四级治理升级模型，旨在补充而非取代现有筛选和验证方法。
2 当前治理架构（Current governance architecture）
2.1 基于序列的筛选（Sequence-based screening）：提供商通过核苷酸和蛋白质水平比对，将订单序列与已知病原体、毒素和受控因子数据库比对，并辅以客户验证。这些措施减少了已知病原体序列从参与提供商获取的可能性，但存在局限性：密码子优化和同义替换可降低核苷酸相似性；AI辅助设计方法扩展了设计空间，使同源性筛选更难检测；台式合成平台分散化挑战集中式筛查。新兴方法包括基于概况的筛选（如隐马尔可夫模型（HMM））、结构信息筛选（如AlphaFold预测）、嵌入和机器学习方法（如蛋白质语言模型（PLMs）），可增强功能筛选，但操作集成仍有限，需进一步验证。
2.2 国家和国际治理格局（National and international governance landscape）：美国通过联邦指南和资金挂钩期望鼓励筛查，但实施不均，台式设备存在缺口；欧盟依靠双用途出口管制和生物安全义务，但缺乏统一的基因合成订单筛查框架；英国通过生物安全战略发展合成特异性治理；亚洲国家治理差异大，依赖生物安全法规、出口管制和机构监督，但合成特异性筛查要求不统一。IGSC提供自愿行业标准，但仅限成员公司；生物武器公约（BWC）禁止生物武器，但缺乏基因合成筛查的操作规则。这些例子表明，高层面生物安全规范与合成核酸交易的实际治理之间存在差距，需要共享基线但因地制宜。
3 当代格局中的结构性压力（Structural pressures in the contemporary landscape）
3.1 设计能力扩展（Expanding design capability）：计算生物学和生成式蛋白质设计工具（如扩散模型）使序列设计能力增强，风险可能在合成前出现于设计阶段。AI辅助工具挑战了基于合成交易的筛查模型，因为生成的序列可能更难通过已知序列数据库评估。例如，生成式蛋白质设计工具可产生蛋白质变体，使现有核酸筛查系统更难检测，但改进的筛查补丁可降低漏洞。这需要分层治理，包括负责任地访问高能力设计工具、开发者端安全评估、提供商级合成筛查和机构监督。
3.2 可及性扩展（Expanding access）：商业基因合成提供商服务国际客户，生物铸造厂和自动化设计-构建-测试工作流扩大了工程速度，数字协作平台使序列设计跨国界传播。台式核酸合成平台将部分合成活动转移到实验室，使依赖提供商的筛查点失效。美国2024年联邦筛查框架明确将台式设备纳入联邦资助研究采购的筛查范围，表明治理需适应更分散的合成环境。
3.3 责任与归因差距（Liability and attribution gaps）：设计、合成、使用涉及多个角色（设计工具开发者、序列设计师、合成提供商、研究机构、资助者和最终用户），可能跨不同法律体系，导致责任分配困难。提供商级标准可明确部分义务，但无法完全解决上游和下游问责。工具开发者影响设计，机构决定用户培训，国家当局在生物安全、出口管制和数据保留方面差异大，记录保存和追溯不足进一步复杂化归因。
3.4 治理碎片化（Governance fragmentation）：现有机制（自愿行业标准、国家指南、出口管制、生物安全规则和BWC）各自处理部分问题，未形成完整系统，导致提供商和司法管辖区之间监管不一致。资源较高的环境通常能更好地实施先进筛查和审计，而资源较低的环境面临能力限制。治理模型应避免将协调视为纯法律或技术练习，需结合能力建设、技术援助和比例要求。
4 以序列为中心的治理的局限性（Limitations of sequence-centered governance）：序列筛选和客户验证仍然是核心措施，但存在四个结构性限制：第一，依赖已知序列相似性，数据库基于现有知识，当序列因密码子优化或计算设计而偏离已知参考时，敏感性下降；第二，仅关注提供商环节，设计阶段（如AI辅助优化）和分散合成平台的活动可能绕过传统筛查；第三，实施碎片化，自愿标准不约束非成员，国家方法不同，导致类似交易获得不同审查；第四，与责任归因脱节，筛查记录订单但未明确整个角色链（设计、合成、使用）的责任。这些限制表明需要保留筛查并将其嵌入更广泛的适应性框架，对应四维框架中的设计能力、可及性、治理强度、责任与归因清晰度。
5 基于系统的风险框架（A systems-based risk framework）：提出半结构化诊断框架，围绕四个相互作用维度：设计能力（指使用计算、实验和机构资源设计新型或修改序列的能力，指标包括合成生物学研究组、生物铸造厂、计算生物学专业知识、生成式设计工具访问等）、可及性（指通过商业提供商、分布式服务、台式平台等获得合成核酸的容易程度，指标包括提供商数量和地理覆盖、在线订购、IGSC参与、客户验证等）、治理强度（指法律、监管和机构监督机制的稳健性，指标包括筛查要求自愿或强制、主管机构授权、审计或制裁机制、机构生物安全和生物安全委员会等）、责任与归因清晰度（指在角色链中分配责任的能力，指标包括记录保存要求、可追溯性机制、合同义务、机构责任、跨境合作机制等）。框架将风险视为基于交互而非纯加性，高设计能力与广泛可及性增加暴露，强治理和清晰责任可减少暴露。框架用于支持分级评估，而非精确评分，需结合公平性和比例性指导应用。
6 风险分级治理升级（Risk-tiered governance escalation）
6.1 从框架到治理响应（From framework to governance response）：四级模型将维度诊断转化为比例性治理响应，链接维度组合到升级监督级别。分级从Tier 1（受控环境）到Tier 4（高风险生态系统），反映净风险增加。
6.2 Tier 1：受控环境（Controlled environment）：设计能力中等或高，但主要通过筛查提供商访问合成，治理强，责任路径清晰。例如，在强筛查期望和机构生物安全审查下的研究型大学。响应是维持基线筛查、客户验证、记录保存和机构审查，政府更新指南，国际机构支持信息共享。
6.3 Tier 2：过渡风险（Transitional risk）：能力或可及性扩展快于治理实施，但基本保障存在或可行。例如，中收入国家具有增长的合成生物学部门，部分提供商参与自愿筛查，但实验室生物安全规则未包含合成特异性要求。响应包括加强提供商参与筛查标准、扩大机构生物安全委员会范围、引入培训、明确记录保存和报告期望。
6.4 Tier 3：高风险（Elevated risk）：两个或更多维度显著缺陷，或一个维度严重差距。例如，具有活跃生物铸造厂和高级计算设计工具但筛查实施不一致、提供商超出筛查网络、无合成特异性责任或报告框架的司法管辖区。响应包括引入强制筛查、提供商注册或许可、审计机制、可疑订单报告、机构对更高关注设计的审查，以及跨境协调。
6.5 Tier 4：高风险生态系统（High-risk ecosystem）：高或快速扩展设计能力与广泛未监控可及性、弱或缺失治理、不清晰或不可执行责任结合。例如，设计工具广泛可访问但无机构监督，合成服务来自未系统筛查的提供商，国内法规未涉及合成核酸监督，机构生物安全基础设施缺失。响应优先国际参与、技术援助、最低筛查基线、能力建设、明确责任规则，提供商无论客户司法管辖区均应用筛查。
7 工作案例研究（Worked case study）：基于一个中等收入国家的复合情景，具有增长的合成生物学能力（大学、区域中心、国际合作），可及性中等至高（使用国际提供商，部分国内供应，筛查不均），治理强度弱至中等（一般生物安全规则存在但无合成特异性要求），责任与归因清晰度低（记录保存不一致，跨境责任不清）。维度评估后判定为Tier 3（高风险）。建议政府将现有生物安全治理扩展至合成核酸监督，包括提供商注册、最低筛查期望、记录保存和可疑订单升级路径；提供商采用公认筛选实践；研究机构扩大生物安全委员会范围至合成核酸研究和AI辅助设计；资助者和国际合作伙伴将监督期望与能力建设相结合。
8 负责任创新和公平作为治理保障（Responsible innovation and equity as governance safeguards）：比例性要求匹配保障措施与实际风险条件，避免统一要求。分阶段实施、共享筛查基础设施、区域提供商联盟、培训研究人员和监管者、资助者将生物安全期望与实施资源配对，可支持负责任创新。AI辅助设计工具的治理应关注负责任使用而非仅限制访问，包括更清晰的审查指南、工具透明度以及开发者、研究人员、提供商和生物安全社区之间的参与。治理应与发展中新兴生物技术环境共同制定，而非强加，协调需伴随技术援助、包容性标准制定和能力建设。
9 局限性（Limitations）：四维框架是概念性诊断工具，非验证定量模型，维度权重因环境而异，应作为专家判断的结构化辅助，而非替代。工作案例研究是复合示例，非实证评估，应用于真实环境需系统数据收集和利益相关者参与。测量面临实际限制：合成提供商、台式设备、筛查实施等数据不公开或不一致，治理强度和责任评估需法律专业知识。未来工作应完善和测试各维度的测量方法。
10 结论（Conclusion）：合成核酸技术的能力、可及性和地理分布持续扩展，现有治理框架有价值但不足以应对当前结构性压力（计算设计能力扩展、分散合成平台、治理碎片化、责任归因差距）。四维框架和四级升级模型提供了结构化诊断和比例性响应，补充而非取代现有筛选标准。公平性和比例性至关重要，治理加强应伴随能力建设、技术援助和包容性标准制定，以支持负责任创新和风险降低。单一框架无法解决所有挑战，但可帮助监管者、提供商、研究机构和国际组织问出更结构化的问题。
