《Frontiers in Oncology》：Management of brain metastases in older adults with non–small cell lung cancer
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脑转移（BrM）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者发病的主要原因。随着全球人口老龄化和系统治疗提高了生存率，出现脑转移（BrM）的老年个体数量持续增加。然而，老年人在临床试验中仍然代表性不足。因此，该人群的治疗决策通常基于来自随机前瞻性研究的有限证据。除了实际年
脑转移（BrM）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者发病的主要原因。随着全球人口老龄化和系统治疗提高了生存率，出现脑转移（BrM）的老年个体数量持续增加。然而，老年人在临床试验中仍然代表性不足。因此，该人群的治疗决策通常基于来自随机前瞻性研究的有限证据。除了实际年龄，患有癌症的老年人经常出现多种合并症、虚弱、基线认知障碍和生理储备减少。这些因素可能导致临床实践中治疗不理想，并强调仅年龄不足以作为脆弱性的替代指标，凸显了个体化老年评估的必要性。在本综述中，研究人员总结了针对患有NSCLC和BrM的老年患者的中枢神经系统（CNS）导向治疗和系统治疗的现有证据，讨论了局部和系统治疗策略的选择，并探讨了老年评估工具如何为这一代表性不足人群的个体化治疗决策提供信息。
**Presentation and prognostic assessment in older patients with brain metastases**
在多种实体瘤中，约26%的患者在治疗前通过筛查工具即表现出认知障碍。脑转移（BrM）患者中神经认知功能障碍高度普遍，近80%在放疗前至少一个领域（如记忆、处理速度、精神运动速度和社会认知）存在客观缺陷。约70%报告主观认知下降，主要集中在注意力、记忆和思维方面。筛查工具如简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）虽广泛使用，但MMSE对脑肿瘤患者记忆、执行功能和精神运动速度缺陷的敏感性不足，MoCA敏感性更高但两者均不如正式神经心理测试精确。多个预后指数用于评估生存并指导治疗：递归分区分析（RPA）纳入年龄、Karnofsky功能状态（KPS）、原发肿瘤控制和颅外转移；放射外科评分指数（SIR）增加脑转移数量和最大病灶体积；脑转移基础评分（BSBM）提供简化框架；老年特异性BSBM（ES-BSBM）进一步纳入病灶数量和累积肿瘤体积。针对肺癌患者的脑转移分级预后评估（Lung-GPA）整合年龄、KPS、BrM数量和颅外疾病，后续版本（Lung-molGPA，2017年）加入EGFR突变和ALK重排，2022年更新加入PD-L1表达。Lung-molGPA在预测NSCLC BrM患者预后方面优于RPA、GPA、BSBM和DS-GPA，尤其在老年患者中有助于平衡生存预期、治疗强度与功能状态。
**Geriatric assessment and toxicity prediction**
美国临床肿瘤学会（ASCO）老年肿瘤学指南推荐对所有65岁及以上癌症患者进行综合老年评估（GA），评估功能、合并症、跌倒、认知、营养和社会支持，可预测治疗毒性、估计预期寿命并识别标准评估未捕捉的可逆脆弱性。里程碑式GAP70+试验显示，GA指导的管理将3-5级毒性从71%降至51%（相对风险0.74），干预组更多患者接受前期剂量降低而未影响总生存期（OS）。传统GA需30-60分钟，繁忙临床实践中难以实施，因此发展了简化工具，如实用老年评估（PGA）需10-25分钟，可由患者或照护者在就诊前完成；正在进行的PACE-70研究评估其实施效果。筛查工具如老年8（G8）和脆弱老年人调查-13（VES-13）在肿瘤人群中被验证可预测毒性、住院和死亡，G8敏感性更高，VES-13特异性更高，但不能替代全面GA。老年BrM患者的最佳护理需要多学科方法，包括早期姑息治疗整合、专门的BrM项目、康复策略（作业治疗、物理治疗、言语治疗、神经心理干预）以及照护者负担评估。化疗毒性预测工具包括癌症与衰老研究组（CARG）工具，基于11个变量将患者分为低（30%风险）、中（52%风险）、高（83%风险）3级及以上毒性风险；高龄患者化疗风险评估量表（CRASH）分别预测血液学和非血液学毒性，两者在原始队列中显示出预测价值，但外部验证表现不一。
**Radiotherapy approaches: shifting from WBRT to SRS**
放射治疗是BrM治疗的基石，技术演进使立体定向放射外科（SRS）取代全脑放疗（WBRT）成为常规。多项随机试验显示，SRS单独治疗完整转移灶（包括小细胞肺癌）和术后瘤腔可改善神经认知和生活质量（QOL），尽管WBRT降低远处脑失败风险。近期试验允许最多20个转移灶，证明SRS功能结局更优，进一步扩展至最多30-50个转移灶的研究已关闭入组。对于老年患者，鉴于年龄增长导致总体预后更差，脑定向治疗应旨在保护认知和QOL，若预期生存至少3个月（通常根据功能状态（PS）确定），SRS可作为一线选择。新发BrM后，可考虑重复SRS以推迟WBRT。仅在CNS寡进展时，可讨论SRS与系统治疗切换。对于大量颅内疾病（>20个转移灶）或无法进行SRS的老年患者，可考虑海马保护WBRT（HA-WBRT），随机试验表明其减少神经认知损伤，但不能替代SRS，且不适用于软脑膜疾病。辅助药物如美金刚或多奈哌齐可考虑，但证据不明确且需注意药物相互作用。对于携带可靶向突变且适合CNS穿透性系统药物的患者，可推迟SRS或WBRT，单独使用药物，尤其是ALK阳性或EGFR突变NSCLC，数据显示延长颅内无进展生存期（PFS）。但大转移灶、既往放疗后以及突变亚型可能影响疗效，需谨慎考虑治疗顺序。对于大转移灶（3-4 cm），低分割SRS在局部控制和放射性坏死风险方面有效，与CNS穿透性药物联合同步治疗可能产生协同效应，出现“分阶段SRS”策略，即每2-3周递送SRS分次并在药物周期之间调整，旨在减少放射性坏死和手术需求。
**The role of neurosurgery**
外科手术切除BrM考虑于症状性占位效应、脑积水、>4 cm转移灶或毒性水肿，术后通常辅以SRS。倾向评分匹配分析显示，年龄≥75岁在控制其他风险因素后不增加30天死亡率或主要并发症，八旬老人队列术后结局与年轻患者无显著差异。虚弱而非实际年龄是手术结局的主要预测因子，国家数据库分析表明改良虚弱指数比年龄更能预测术后死亡率。老年患者手术候选资格应在多学科环境中逐例评估，并基于综合老年评估（GA）指导。应尽可能考虑基线神经心理测试以建立认知参考点。单纯为分子分型而手术应在多学科讨论中谨慎进行，尤其是液体活检（ctDNA）日益可用。术后瘤腔放疗可降低神经认知衰退风险，但术前SRS在减少放射性坏死和软脑膜播散方面证据增加，相关随机试验正在进行中。
**Combined local and systemic treatment strategies**
对于携带驱动基因且可用CNS穿透性靶向药物的老年NSCLC患者，何时可安全推迟局部治疗而优先系统治疗是一个重要决策。多数关键试验排除了活动性BrM，因此证据主要来自小型前瞻性和真实世界研究。意大利大型真实世界队列（177例）显示，放疗（RT）添加与显著更优的OS（22.6 vs. 12.1个月）和PFS（14.8 vs. 9.4个月）相关，但未进行年龄分层分析。英国回顾性研究（453例，中位年龄69岁）中，PS是生存的最强预测因子。首个随机证据来自STARLET试验（79例EGFR突变NSCLC，中位年龄67岁），比较SRS联合奥希替尼与奥希替尼单药，12个月颅内PFS无显著差异（差异11%，p=0.31），但联合组中位OS数值更长（46.1 vs. 29.1个月），单药组57%最终需要挽救性SRS。ASCO-SNO-ASTRO指南支持在无症状BrM患者中推迟局部治疗，尤其是接受CNS穿透性系统治疗的EGFR突变或ALK重排NSCLC，但对化疗免疫联合尚不支持。推迟局部治疗时需密切监测脑MRI。
**Chemoimmunotherapy: CNS activity and considerations in older adults**
对于无可靶向驱动基因的晚期NSCLC，化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）成为标准一线治疗，但BrM和老年患者代表性不足。在KEYNOTE-189等关键试验中，BrM亚组显示OS和PFS获益（如KEYNOTE-189联合分析：OS HR 0.48）。IMpower150和IMpower130中，atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗显示延迟新发CNS病灶的趋势。CheckMate 9LA 6年更新显示，nivolumab+ipilimumab+化疗在ITT人群中OS获益（中位OS 15.6 vs. 11个月），但>75岁和从不吸烟者未显著获益；基线BrM患者颅内PFS为11.4 vs. 4.6个月（HR 0.42），但3-4级毒性增加（48% vs. 38%）。POSEIDON试验中，tremelimumab+durvalumab+化疗显著改善OS，但≥65岁亚组获益显著，而基线BrM亚组未达统计学意义。Atezo-Brain II期试验（40例，中位年龄62岁）显示颅内客观缓解率（iORR）为42.7%，中位颅内PFS 6.9个月，且无论PD-L1表达如何均有应答。真实世界数据显示，老年患者（≥65岁）中ICI联合化疗优于化疗单药，生存获益约在治疗启动后6个月出现。在≥75岁人群中，Cochrane系统评价显示ICI联合化疗可能无OS和PFS差异（低确定性证据）。日本大型回顾性研究（1245例≥75岁）显示，ICI-化疗与ICI单药在OS和PFS上无显著差异，但3-4级免疫相关AE更常见（24.3% vs. 17.9%）。ENERGY III期试验（204例≥70岁）显示，nivolumab+ipilimumab在PS 0-1患者中显著改善OS（22.6 vs. 11.8个月），但在PS 2患者中可能有害。意大利真实世界研究（Real-Combo Lung）显示，≥75岁与年轻患者PFS和OS无差异，ECOG PS≥2和基线皮质类固醇使用是主要不良预后因素。化疗相关认知障碍（“化疗脑”）在老年肺癌患者中约32.8%，疲劳、焦虑、抑郁和低认知储备是风险因素。FDA分析显示，ICI的irAE在65-74岁和75-85岁患者中发生率更高，尤其是心血管、肾脏和肌肉骨骼毒性。对于PD-L1≥50%的老年患者，ICI单药是化疗免疫联合的替代方案。KEYNOTE-024、IMpower110和EMPOWER-Lung 1显示ICI单药优于化疗。KEYNOTE-010、-024和-042的汇总分析（132例≥75岁，PD-L1≥50%）显示pembrolizumab显著改善OS（HR 0.40），且3-4级AE更少（24.2% vs. 61.0%）。EMPOWER-Lung 1中，有治疗BrM亚组中cemiplimab改善OS（52.4 vs. 20.7个月）和PFS（12.5 vs. 5.3个月）。II期试验（42例，PD-L1≥1%，中位年龄60岁）显示pembrolizumab的iORR为29.7%，2年OS为34%。这些数据支持在老年高PD-L1表达患者中考虑ICI单药，尤其是化疗毒性可能无生存获益时。
**Targeted therapy in elderly patients with actionable mutations**
ASCO和ESMO/SIOG指南推荐对老年携带驱动基因的NSCLC患者提供靶向治疗，基于综合老年评估（GA）和个体化决策，年龄不应排除使用。对于EGFR突变NSCLC，FLAURA试验（osimertinib单药）显示中位PFS 18.9 vs. 10.2个月，OS 38.6 vs. 31.8个月，但≥65岁亚组OS未达统计学意义；CNS客观缓解率（ORR）为66% vs. 43%，中位CNS-PFS未达到vs. 13.9个月。FLAURA2试验（osimertinib+化疗）改善PFS（25.5 vs. 16.7个月）和OS（47.5 vs. 37.6个月），但3-4级AE更高（70% vs. 34%），≥65岁亚组OS未显著获益；有可测量CNS病灶患者中CNS ORR为88% vs. 87%，CNS完全缓解率48% vs. 16%，中位CNS-PFS未达到vs. 17.3个月。MARIPOSA试验（amivantamab+lazertinib）改善PFS（23.7 vs. 16.6个月，HR 0.70）和OS（HR 0.75），但≥65岁和≥75岁亚组PFS和OS未达统计学意义；中位颅内PFS为25.4 vs. 22.2个月（HR 0.79），3年颅内无进展率36% vs. 18%。联合治疗毒性显著，≥65岁患者中85%发生3-4级AE，静脉血栓栓塞率40%。间接比较提示osimertinib+化疗在BrM患者中可能更有效。安全性数据：osimertinib单药在≥65岁患者中3-4级AE发生率43% vs. 33%，剂量调整34% vs. 23%；联合化疗时差异更大。日本真实世界研究（HOT2002，132例≥75岁）显示osimertinib一线中位PFS 19.4个月，ORR 75.2%，肺炎发生率17.4%，3-4级9.1%。OPEN/TORG2040 II期试验（30例PS 2-4，中位年龄75岁，60%基线BrM）显示疾病控制率93.3%，中位PFS 8.0个月，OS 25.4个月，但间质性肺病20%。对于ALK阳性NSCLC，ALEX试验（alectinib vs. crizotinib）显示中位PFS 34.8 vs. 10.9个月，OS 81.1 vs. 54.2个月，BrM亚组OS 63.4 vs. 30.9个月；≥65岁患者严重AE和剂量调整率更高。ALTA-1L试验（brigatinib）显示中位PFS 24.0 vs. 11.1个月（亚洲人群），但>65岁PFS无显著获益。CROWN试验（lorlatinib）5年无进展率60%，颅内无进展率92%（ITT），BrM亚组83%；3-4级AE 77%，神经认知副作用（认知21%，情绪16%，视觉18%），但剂量调整不影响疗效。网络荟萃分析显示lorlatinib PFS最长，alectinib OS最优且≥65岁和PS 2亚组疗效最佳。对于KRAS G12C突变NSCLC，KRYSTAL-12试验（adagrasib vs. docetaxel）中位PFS 5.5 vs. 3.8个月，iORR 40% vs. 11%；CodeBreaK 200试验（sotorasib vs. docetaxel）中位PFS 5.6 vs. 4.5个月，中位CNS进展时间15.8 vs. 10.5个月。ETOP ADEPPT II期试验（≥70岁或PS 2）显示adagrasib ORR 31%（老年队列）和18%（PS 2队列），PS优于年龄作为预后因素。MET外显子14跳跃突变NSCLC，GEOMETRY mono-1试验（capmatinib，中位年龄71.3岁，85%≥65岁）显示初治ORR 68%，iORR 57%；VISION试验（tepotinib，中位年龄72岁）ORR 51.4%，iORR 66.7%。不良反应包括外周水肿、肝酶升高、胃肠道症状，真实世界数据显示82%需要剂量降低（中位年龄76岁）。HER2突变NSCLC，DESTINY-Lung02试验（T-DXd 5.4 mg/kg）ORR 50%，中位PFS 10.0个月，iORR 50%，完全缓解率21%。Zongertinib（Beamion LUNG-1）ORR 71%，中位PFS 12.4个月，iORR 64%，3-4级AE 17%，无药物相关间质性肺病，47%≥65岁。Sevabertinib（SOHO-01）ORR 64%（既往治疗未接受HER2-ADC），71%（初治），3-4级AE 31%，≥75岁腹泻更常见。其他可靶向驱动基因：RET融合（selpercatinib，LIBRETTO-431，iORR 82%，中位PFS 24.8个月，3-4级AE 70%但停药率10%）；ROS1融合（taletrectinib ORR 88.8%，中位PFS 45.6个月，iORR 76.5%；repotrectinib ORR 79%，iORR 89%）；BRAF V600E（encorafenib+binimetinib，PHAROS，初治ORR 75%，中位PFS 30.2个月；dabrafenib+trametinib中位PFS约10个月）；NTRK融合（entrectinib ORR 63%，iORR 64%，中位颅内缓解持续时间55.7个月；larotrectinib ORR 69%，中位PFS 22个月）。老年特异性数据仍有限，但口服靶向药物因其便利性、耐受性和颅内活性成为有吸引力的选择。
**Conclusion**
老年人占NSCLC患者很大比例，常伴有多种合并症、多药治疗、生理储备减少和基线认知障碍，脑转移进一步加重神经认知负担。指南推荐对65岁以上患者整合综合老年评估（GA），可使用筛查工具代替。预测化疗毒性的工具应纳入治疗计划。尽管治疗策略快速发展，但75岁以上患者在关键试验中代表性不足（通常<10-12%），年龄亚组分析常缺乏统计效力。需进行专门的前瞻性研究和注册研究，纳入GA终点、神经认知结局和患者报告的生活质量。在当前证据下，治疗决策需基于个体化风险-获益评估，整合老年评估、功能状态、分子分型、患者偏好，并谨慎外推现有证据。
