《Frontiers in Immunology》：Revisiting TREM2: from multi-omics signaling networks to clinical translation
触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）是一种细胞表面受体，在调控免疫反应中发挥关键作用，尤其在巨噬细胞、树突状细胞和微胶质等髓系细胞中。TREM2最初因参与神经炎症和神经退行性疾病的研究而被认识，近期证据表明其在癌症及其他多种疾病中具有更广泛的意义。最新研究显示，在胶质母细胞瘤（GBM）进展过程中，中枢神经系统富集的鞘脂可诱导TREM2发挥免疫保护作用。TREM2过表达可抑制GBM生长并与抗PD-1疗法产生协同效应，提示其作为癌症免疫治疗潜在靶点的可能性。本综述全面概述了TREM2的生物学特征，重点关注其分子结构、信号通路及在不同疾病背景下的功能角色。在阿尔茨海默病（AD）中，TREM2突变与免疫反应改变及β-淀粉样蛋白清除受损相关，提示其作为潜在治疗靶点的价值。在癌症中，TREM2促进免疫逃逸、肿瘤进展和转移，新兴策略旨在通过靶向TREM2增强抗肿瘤免疫。此外，TREM2还参与自身免疫性疾病、多发性硬化和帕金森病等多种疾病，可能通过调节炎症反应和组织损伤发挥作用。尽管研究结果令人鼓舞，但阐明TREM2在多种疾病中复杂作用的机制仍面临诸多挑战。未来研究方向包括解析其精确作用机制、验证其治疗潜力以及探索靶向TREM2的临床干预手段。本综述综合了近期单细胞转录组学和代谢组学分析的见解，系统阐述了TREM2生物学，涵盖其分子结构、复杂信号网络以及在多样疾病谱系中依赖于背景的功能角色。
引言
触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）是主要表达于髓系细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和微胶质）表面的细胞表面受体，在调节免疫反应中起关键作用。作为免疫球蛋白超家族成员，TREM2参与吞噬作用、免疫细胞活化和炎症反应调控等多种细胞功能。TREM2最初因在中神经系统（CNS）的表达及其在神经炎症中的作用被鉴定，随后被证实是跨越神经退行性疾病（NDDs）、癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病等多种病理过程的核调制因子。
TREM2在阿尔茨海默病（AD）中的研究最为深入，其遗传变异与AD易感性增加相关。特别是R47H变异会损害微胶质功能并提高AD风险。近期研究表明，TREM2可能通过调节微胶质活性发挥神经保护作用，这与神经退行性过程的调控相关。这些发现使TREM2成为开发免疫调节疗法以缓解神经炎症和增强AD患者淀粉样斑块清除的潜在治疗靶点。
然而，TREM2的生物学功能并不局限于NDDs。近期证据扩展了其在癌症领域的相关性。肿瘤相关髓系细胞（如巨噬细胞）是塑造肿瘤微环境（TME）的关键参与者，影响免疫逃逸、肿瘤进展和转移。在此背景下，TREM2已成为巨噬细胞极化的关键调制因子，特别是在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的调控中。TAMs上TREM2的表达可促进这些细胞的免疫抑制表型，进而推动肿瘤生长和转移。值得注意的是，TREM2在胶质母细胞瘤（GBM）模型中过表达可抑制肿瘤进展并增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）的疗效，提示TREM2不仅在癌症中介导免疫逃逸，还可能作为增强现有免疫疗法有效性的新型治疗靶点。
除AD和癌症外，TREM2还参与从自身免疫性疾病到感染性疾病等多种其他疾病。在类风湿关节炎和多发性硬化等疾病中，TREM2似乎通过影响髓系细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）的活性和功能来调节炎症通路。通过平衡促炎和抗炎信号，TREM2可能在组织损伤和修复过程中发挥关键作用。此外，近期研究表明，TREM2可能参与脓毒症等疾病中的炎症消退，其表达于髓系细胞上有助于控制过度免疫反应并促进组织修复。
尽管关于TREM2在多种疾病中作用的证据不断积累，但关于其精确作用机制、与其他免疫信号通路的相互作用及其作为治疗靶点的潜力仍存在诸多未解问题。此外，虽然TREM2在某些疾病背景下显示出有益效应，但其在癌症和慢性炎症中的免疫抑制作用值得审慎考量。随着研究不断阐明TREM2在不同疾病中的多样功能，该受体不仅作为生物标志物，更作为精准医学中的治疗靶点的重要性日益凸显。
系统生物学方法的应用彻底改变了学界对TREM2的理解。高维单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的应用将研究领域从线性信号模型推进至识别TREM2为"疾病相关微胶质"（DAM）转录特征的核心驱动因子。此外，脂质组学与蛋白质组网络的整合揭示了TREM2如何将代谢感知与免疫检查点偶联。
因此，本综述旨在通过整合这些多组学见解，全面概述TREM2。重点关注其生物学功能、调控信号网络及其在AD与癌症中不断演变的双重性。
TREM2的生物学
TREM2是一种跨膜受体，在先天免疫应答调控中发挥关键作用。该受体于2000年首次被鉴定为主要表达于巨噬细胞、树突状细胞和微胶质等髓系细胞表面的细胞表面受体。TREM2属于免疫球蛋白超家族，其功能意义最初与其在微胶质活化和神经炎症中的作用相关。过去二十年间，研究已将TREM2的功能认知扩展至神经系统之外，证实其参与AD、癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等多种疾病的病理过程。
TREM2的结构特征
TREM2蛋白由三个主要结构域组成：胞外免疫球蛋白样结构域、单个跨膜结构域和短的胞内胞质尾区。TREM2胞外部分含有一个免疫球蛋白样V型（IgV）结构域，负责配体结合（如脂化分子、凋亡细胞组分）。这一结构特征将TREM2与某些含有IgV和IgC两个结构域的其他免疫球蛋白超家族受体（如TREM1）区分开来。这些结构域使TREM2能够与多种配体相互作用，包括阴离子脂质、载脂蛋白（如ApoE和ApoJ）以及暴露于凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸。在肿瘤巨噬细胞中，富含脂质的坏死碎片可能作为TREM2激动剂，通过结合相同的IgV结构域触发下游DAP12–SYK信号。胞外结构域的结构对受体识别和结合这些分子的功能至关重要，是其免疫调节作用的关键环节。
跨膜结构域将TREM2锚定在细胞膜上，而胞质尾区相对较短，含有细胞内信号转导所需的信号基序。与许多其他免疫受体不同，TREM2胞质尾区不含经典的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。相反，其信号主要由接头蛋白DAP12介导，后者含有ITAM，在TREM2激活后发生磷酸化。该磷酸化事件触发下游信号通路，特别是PI3K/Akt通路，促进细胞存活、免疫调节和抗炎反应。虽然膜结合TREM2主要通过DAP12依赖的方式介导细胞内信号，可溶性TREM2（sTREM2）则作为旁分泌调节因子，增强微胶质存活和细胞因子产生。然而，在肿瘤微环境中，sTREM2相对于巨噬细胞上膜TREM2的相对丰度仍未充分探索，尽管升高的sTREM2已被证实与免疫抑制性髓系重编程相关。
可溶性TREM2：从蛋白水解切割到旁分泌信号
膜结合TREM2作为受体发挥作用，其胞外域可通过蛋白水解脱落生成sTREM2，这是一种独立于全长受体细胞自主信号的生物活性分子，可调节神经免疫稳态。这种脱落主要由金属蛋白酶ADAM10和ADAM17介导，它们在H157–S158肽键处切割TREM2茎区。这一过程不仅是降解途径，更是决定受体信号密度与可溶性因子可用性平衡的受控机制。
sTREM2并非被动旁观者，而是作为强效旁分泌信号分子发挥作用。释放到细胞外空间后，sTREM2可与邻近微胶质上的未知受体结合，促进细胞存活和增殖。从机制上看，sTREM2已被证实可激活NF-κB通路并诱导促炎细胞因子表达，从而增强局部微环境的先天免疫警觉性。这种"启动"效应提示sTREM2可能作为"危险信号"或细胞因子样因子放大微胶质对病理变化的应答。此外，sTREM2保留了结合β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体的能力。通过隔离可溶性Aβ聚集体，sTREM2可阻止其组装成神经毒性斑块，有效充当"诱饵受体"或分子伴侣以促进病理蛋白的清除。
sTREM2的临床价值在于其在疾病各阶段的动态波动。在脑脊液（CSF）中，sTREM2水平在AD早期无症状阶段往往升高，与神经元损伤标志物而非单纯淀粉样蛋白负荷相关。这种升高被解释为代偿性反应，即微胶质上调TREM2表达和脱落以控制初始损伤。纵向研究表明，较高的基线sTREM2水平与较慢的认知功能下降率和灰质萎缩速度相关，进一步支持其保护作用。类似地，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，升高的CSF sTREM2与生存期延长相关，可作为微胶质活化的预后标志物。
sTREM2的生物学特性呈现出治疗悖论。虽然sTREM2本身具有保护属性，但其生成代价是减少表面TREM2，而后者对于DAP12介导的吞噬作用和代谢适应性至关重要。例如，TREM2 H157Y变异增加了脱落并降低了表面受体水平，导致功能性单倍剂量不足。因此，针对"脱落酶"机制的治策略必须谨慎平衡保留表面受体信号与维持有益sTREM2水平之间的关系。
系统生物学视角：整合多组学网络
经典信号模型将TREM2描述为DAP12磷酸化事件的线性转导器，而真正的系统生物学视角揭示TREM2是复杂非线性基因调控网络（GRN）中的核心调节因子。高维多组学技术（涵盖单细胞转录组学、空间分析和脂质组学）的出现从根本上重新定义了学界对TREM2如何协调髓系细胞身份和代谢适应的理解。TREM2并非独立发挥作用，而是整合代谢输入与转录重编程以定义不同的细胞状态。
转录层面：从稳态到DAM。单细胞RNA测序（scRNA-seq）为TREM2作为转录开关的作用提供了最确凿的证据。在神经退行性疾病背景下，微胶质群体的无偏聚类鉴定出一种特定的保守转录状态，称为DAM或"微胶质神经退行性表型"（MGnD）。微胶质轨迹的系统水平分析揭示了两步激活过程。第一步涉及稳态检查点基因（如P2ry12、Tmem119、Cx3cr1）的下调，这一过程TREM2非依赖。然而第二步——即完全获得以脂质代谢和吞噬基因（如Lpl、Apoe、Cst7、Clec7a、Spp1）上调为特征的DAM特征——严格依赖TREM2。这种转录依赖性表明TREM2不仅仅是受体，更是维持特定染色质状态以控制病理进程的节点。缺乏TREM2时，微胶质在转录上被"锁定"于中间功能失调状态，无法启动清除淀粉样斑块或髓鞘碎片的强效吞噬程序。这确立了TREM2作为微胶质GRN中"状态转换"调节因子的地位。
空间转录组学与"生态位"效应：生物系统在空间上有组织性，TREM2信号具有高度的背景依赖性。空间转录组学为此系统增添了地理维度，证明TREM2富集的DAM群体并非随机分布，而是空间上局限于特定病理生态位，如AD中β-淀粉样蛋白斑块的紧邻区域或GBM的坏死周带。这种"生态位依赖"的表达谱提示局部反馈回路的存在：局部配体（如斑块或坏死碎片上暴露的脂质）触发TREM2簇集，进而局部驱动趋化因子和存活因子的表达。这种空间限制形成了"保护性屏障"系统，防止神经毒性寡聚体的扩散。相比之下，在外周肿瘤中，TREM2+巨噬细胞在肿瘤核心的空间富集与T细胞排斥区域相关，提示TREM2调控网络主动重塑局部趋化因子景观以形成免疫抑制生态位。
脂质组学与代谢流网络：在代谢水平上，脂质组学与转录组学的系统生物学整合揭示了TREM2作为脑脂质景观关键传感器的角色。TREM2并非简单结合脂质，而是协调代谢流网络，使微胶质能够消耗和处理否则将产生脂毒性的大量脂质负荷。TREM2缺陷细胞表现出"代谢阻塞"，特征是胆固醇酯积累和髓鞘周转缺陷。这种代谢失败与mTOR信号中枢相关联。多组学数据表明，TREM2激活重构了细胞生物能量网络，将微胶质从静息状态转变为利用糖酵解和脂肪酸氧化（FAO）的高能量状态。这种转变对于满足吞噬作用和细胞骨架重塑的高能量需求至关重要。因此，从系统角度看，TREM2将"感知"（配体结合）与"供能"（mTOR介导的代谢转换）耦合，确保吞噬作用的转录需求与代谢供给相匹配。
蛋白质组学与可溶性相互作用组：最后，蛋白质组学维度通过生成可溶性sTREM2增加了复杂性。蛋白质组学筛选提示sTREM2不仅仅是降解副产物，而是细胞间信号网络的活性组分。CSF中升高的sTREM2水平与炎症和神经元损伤相关的特定蛋白质组簇相关。这表明存在旁分泌正向反馈回路，sTREM2可能作用于传播存活信号或调节细胞表面以外的突触功能。
综上所述，系统生物学方法整合了转录开关、空间生态位、代谢流和蛋白质组网络这些层次，将TREM2框定为"免疫-代谢界面"的核心枢纽。正是这种多层级的连接性解释了其双重性：在CNS中解决特定脂质病理时具有保护作用，而在肿瘤微环境中驱动免疫抑制代谢时则具有有害作用。
TREM2的生物学功能
配体结合后，TREM2激活多个细胞内信号级联以介导各种生物学功能。TREM2的关键作用之一是调节巨噬细胞和微胶质的活化。在微胶质中，TREM2激活增强吞噬作用，特别是对凋亡细胞和碎片的清除，这对于维持组织稳态和防止慢性炎症至关重要。该功能在NDDs背景下尤为重要，因为AD等疾病中神经毒性物质（如β-淀粉样蛋白斑块）的清除缺陷促进了疾病进展。
除吞噬作用外，TREM2还被证实可调节巨噬细胞极化。激活后，TREM2诱导M2巨噬细胞表型，与抗炎细胞因子产生和组织修复相关。这与促进炎症并与疾病进展相关的M1表型形成对比。通过促进M2极化，TREM2有助于消退炎症并支持组织修复过程，这在神经退行性疾病以及类风湿关节炎和动脉粥样硬化等其他疾病中均至关重要。虽然TREM2被经典定义为髓系限制性受体，但近期高维分析提示在特定病理条件下可能表达于其他免疫区室。一些研究表明，在代谢性疾病和癌症中，TREM2可能表达于特定亚群的脂质相关T细胞或B细胞，尽管这些发现仍有待进一步验证。理解TREM2是否在淋巴细胞中发挥细胞内在功能，或这些信号继发于髓系相互作用，对于界定TREM2生物学的完整范围至关重要。
近期研究进一步阐明了TREM2与神经炎症之间的联系。在AD中，TREM2突变（特别是R47H变异）损害微胶质清除淀粉样斑块和调节神经炎症的能力。这些突变导致AD风险增加，并与脑部免疫反应受损相关。携带TREM2突变个体的微胶质表现出激活PI3K/Akt通路的能力降低，清除毒性碎片的效率下降，从而促进β-淀粉样蛋白斑块积累并加剧神经炎症。
TREM2的功能不限于CNS。在癌症中，TREM2被证实通过调节TAMs的功能影响肿瘤微环境。与在NDDs中的角色类似，TAMs中的TREM2促进有助于肿瘤逃避免疫监视和推动肿瘤进展的抗炎表型。有趣的是，在某些癌症模型（如GBM）中，TREM2过表达被证实可抑制肿瘤生长并与免疫疗法（特别是PD-1抑制剂）产生协同效应，提示TREM2在癌症中兼具免疫抑制和免疫激活的双重角色。
TREM2的结构与其生物学功能高度一致。胞外免疫球蛋白样结构域对其与脂化配体的相互作用至关重要，这是其免疫调节效应的基础。胞外域的完整性对配体结合至关重要，该区域的任何突变均可损害TREM2功能，正如AD中所见。由DAP12介导的胞内信号通路确保受体激活转化为适当的免疫应答，如巨噬细胞极化和吞噬作用。这种结构-功能关系在TREM2的免疫调节角色中尤为明显，其结构特征使其能够检测环境信号并相应调节免疫细胞行为。总之，TREM2的结构设计支持其在免疫调节中的核心作用，特别是在吞噬作用、巨噬细胞极化和神经炎症的背景下。其结构特征与生物学功能的一致性奠定了其在维持组织稳态以及调节AD、癌症和自身免疫性疾病等疾病免疫反应中的重要性。
TREM2在阿尔茨海默病中的作用
近年来，TREM2因其在AD病理生理学中的关键作用而备受关注，特别是在调节微胶质功能和影响神经炎症方面。作为大脑中的主要免疫细胞，微胶质在维持稳态、清除细胞碎片以及应对损伤或疾病中发挥重要作用。在AD中，微胶质响应β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau缠结（疾病的标志性病理特征）而激活。TREM2被证实可调节微胶质对这些病理特征的应答，对疾病进展具有重要影响。遗传学研究已鉴定出TREM2基因的若干罕见错义突变，显著增加晚发性AD和其他神经退行性疾病易感性。其中，R47H变异与AD风险的关联最强，使易感性增加2–4倍。该突变破坏配体结合并降低TREM2表面表达，导致微胶质活化和吞噬作用受损。R47H携带者表现出对Aβ聚集体的应答减弱，与未携带者相比斑块负荷、神经炎症和突触丢失增加。其他变异（如R62H和T66M）同样损害受体稳定性和下游DAP12-SYK信号，强化了TREM2功能缺失突变加速神经退行性病理的概念。
在健康大脑中，TREM2在微胶质活化中发挥关键作用，指导其参与免疫应答、吞噬作用和突触修剪。当微胶质在AD中遇到Aβ斑块时，试图通过吞噬作用清除淀粉样沉积物。TREM2被认为可增强这一过程，同时影响微胶质的活化和存活。表达TREM2的微胶质紧密聚集在Aβ斑块周围，促进斑块致密化并限制毒性Aβ寡聚体的扩散。这种微胶质屏障功能在TREM2缺陷或R47H突变模型中显著降低，导致弥漫性、致密化程度较低的斑块和加重的神经元营养不良。从功能上讲，TREM2通过激活DAP12–SYK–PI3K–mTOR通路，驱动稳态微胶质向以脂质代谢和碎片清除为特征的DAM表型转变。
TREM2在AD中的关键作用之一是其对神经炎症的调节。微胶质对神经退行性变的应答通常导致促炎细胞因子的释放，促成AD中观察到的神经炎症环境。虽然微胶质在早期应答中通常具有保护作用，但持续激活和过度炎症可导致神经毒性。TREM2信号被证实有助于调节这一应答，促进微胶质的保护表型，使其在清除碎片的同时不对周围神经元造成过度损伤。在AD动物模型中，缺乏功能性TREM2导致神经炎症加剧和有效消退炎症的能力受损。相比之下，TREM2过表达与更有效的微胶质应答、减轻的神经炎症和改善的Aβ斑块清除相关。然而值得注意的是，虽然TREM2激活可抑制神经炎症，但其在神经保护与神经退行性变平衡中的确切角色仍是正在研究的课题。一些研究表明，慢性或过度的TREM2激活可能促进持续性炎症，从而加剧神经退行性变。
TREM2作为阿尔茨海默病的治疗靶点
目前探索的AD疗法主要集中在通过调节β-分泌酶和γ-分泌酶、激活α-分泌酶或通过针对Aβ单体或聚集体的抗体减少Aβ积累来靶向Aβ的形成。然而，对TREM2及其变异在AD病理和NDDs进展过程中微胶质中作用更深入的理解，正推动靶向TREM2治疗策略的开发。由于AD相关TREM2变异已知具有功能缺失效应，旨在增强TREM2表达、信号传导和活性的药物策略可能是有益的，特别是对于携带TREM2变异或其他影响微胶质功能的遗传多态性的患者。增加TREM2表达的策略可能涉及抑制蛋白酶介导的切割，而TREM2信号传导可通过模拟磷脂配体的激动性抗体或小分子进行放大。此外，由于TREM2支持微胶质mTOR信号传导和代谢，增强微胶质代谢健康的代谢药物可能代表可行的治疗选择。
尽管有证据表明在AD早期（Aβ斑块刚开始形成时）增强TREM2活性可能有益，但其他研究表明，在AD的tau模型中，TREM2表达在疾病进展过程中可能产生有害效应。这些发现仍存在争议，因为一些研究提示TREM2表达在tau模型中可能有益。在这些矛盾结果得到澄清之前，尚不确定在整个AD进展过程中增强TREM2活性是否均有益，或者早期增强TREM2活性、晚期抑制其活性的策略是否更有效。
此外，开发评估TREM2活性或表达的生物标志物可作为诊断工具，实现AD的早期检测和疗效监测的精准化。CSF或血液中的sTREM2水平已被提议作为微胶质活化和神经炎症的潜在生物标志物，但其可靠性和临床效用仍需进一步验证。
TREM2在癌症中的作用
肿瘤相关髓系细胞中的TREM2
肿瘤微环境以免疫细胞和基质细胞的异质性混合为特征，TAMs是其中数量最多且最具影响力的群体之一。TAMs通过调节免疫应答和影响肿瘤生长、转移及治疗应答，在肿瘤进展中发挥关键作用。TREM2被证实优先表达于TAMs和其他髓系来源细胞上，作为免疫调节因子调节其对TME中组织损伤或应激信号的应答。TREM2在这些髓系细胞上的激活可导致其表型改变，影响其促炎或抗炎特性。
在GBM和其他原发性脑肿瘤中，TREM2总体上表现出神经保护和肿瘤抑制的特征。单细胞RNA-seq和空间转录组学研究表明，TREM2在GBM病灶周围的微胶质来源髓系群体中高表达。在此背景下，TREM2激活通过DAP12–SYK–PI3K–mTOR信号传导支持坏死和凋亡细胞的吞噬、脂质清除和代谢适应。TREM2过表达将微胶质重编程为免疫 competent表型，增强抗原呈递并与抗PD-1疗法协同抑制小鼠GBM模型中的肿瘤进展。相反，胶质瘤浸润微胶质中TREM2下调与碎片清除受损、氧化应激增加和肿瘤增殖相关。因此，在CNS背景下，TREM2作为维持局部免疫监视的免疫保护调节因子发挥作用。
相比之下，外周实体瘤（如肝细胞癌、结直肠癌和黑色素瘤）的研究揭示了不同的功能结局。在这些肿瘤中，TREM2主要表达于源自循环单核细胞而非CNS常驻微胶质的浸润性TAMs上。此处，TREM2信号传导促进免疫抑制和促肿瘤表型，以IL-10产生增加、抗原呈递减少以及向氧化磷酸化的代谢重编程为特征。在黑色素瘤和肝癌小鼠模型中，基因敲除或抗体阻断TREM2增强了CD8+ T细胞浸润，并与PD-1或CTLA-4阻断产生协同效应，强调了其在非CNS背景下作为抗肿瘤免疫力抑制因子的作用。
这种显著的功能二分法——CNS中保护性对比外周有害性——源于髓系细胞起源的根本差异和TME中特定代谢约束的不同。在CNS中，TREM2作为关键传感器维持微胶质代谢适应性，使吞噬免疫原性碎片并防止耗竭表型获得成为可能；因此其激活重新激活抗肿瘤监视。与之形成鲜明对比的是，在外周实体瘤中，骨髓来源TAMs中的TREM2信号传导驱动特定的免疫抑制转录程序，通常以营养物质代谢隔离和主动排斥细胞毒性CD8+ T细胞的因子分泌为特征。因此，TREM2在肿瘤学中是一把"双刃剑"：它作为背景依赖的免疫开关，既可支持肿瘤遏制也可助长免疫逃逸，需要根据恶性肿瘤的解剖位置采取截然相反的治疗策略（激动剂对比拮抗剂）。这种功能二分法是TREM2生物学中的一个核心悖论。组织背景作为决定性开关：在AD微环境中，TREM2信号传导对于代谢适应性和斑块遏制至关重要，代表保护性的"功能增益"机制；而在外周肿瘤微环境中，相同的信号机制驱动免疫抑制、营养囤积型巨噬细胞表型，排斥T细胞。这提示治疗策略必须截然相反——神经退行性疾病用激动剂，外周癌症用拮抗剂——取决于具体的代谢生态位。
癌症中TREM2信号传导的机制
TREM2下游的信号通路在决定其在TME中作用方面至关重要。如前所述，TME中的TREM2信号传导依赖经典的DAP12-SYK和DAP10-PI3K轴。然而，该信号在TAMs中的功能结局通常与微胶质中不同，驱动免疫抑制而非保护表型。在癌症中，TREM2的配体被认为包括从死亡肿瘤细胞、坏死组织或受损细胞外基质成分释放的各种损伤相关分子模式（DAMPs）和脂质。TREM2在癌症中的一类关键配体是鞘脂，其在CNS中富集，已被证实可在GBM中与髓系细胞上的TREM2结合。TME中TREM2与鞘脂的相互作用被证实可激活TAMs的保护性信号应答，导致向更具抗炎表型的转变。TREM2配体对TAMs的重编程可能有助于TREM2在CNS癌症中的免疫保护作用，因为它增强了髓系细胞的吞噬活性并促进肿瘤碎片的清除。然而，在外周癌症中，相同通路可能驱动TAMs的免疫抑制极化，具体取决于特定配体的存在和TME的整体组成。
癌症中TREM2的治疗靶向
鉴于TREM2在调节癌症免疫反应中的关键作用，其已成为癌症免疫治疗的潜在治疗靶点。目前正在探索多种策略以调节TME中TREM2的活性，包括使用TREM2激动剂、拮抗剂和免疫检查点抑制剂。特别是TREM2靶向疗法与免疫检查点阻断（ICB）的联合应用在临床前癌症模型中显示出前景。通过增强TAMs中TREM2的激活，可能将TME从免疫抑制状态重编程为更具免疫刺激性的状态，从而提高现有免疫疗法的疗效。
例如，在GBM中，TAMs中的TREM2在肿瘤进展过程中下调，利用腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗恢复TREM2表达已被证实可抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫应答。该方法与抗PD-1疗法产生协同效应，突显了将TREM2靶向策略与ICB联合以克服肿瘤采用的免疫逃逸机制的潜力。
TREM2在其他疾病中的作用
TREM2与其他神经退行性疾病
虽然TREM2的大多数研究集中在其在AD中的作用，但近期研究提示TREM2也可能在其他NDDs中发挥作用，包括帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。在这些疾病中，微胶质同样参与疾病发病机制，TREM2突变与这些疾病的易感性增加相关。然而，TREM2在这些疾病中的确切作用了解较少，需要进一步研究以确定靶向TREM2的治疗策略是否能在更广泛的NDDs谱系中获益。
TREM2与PD
近期研究强调了TREM2在PD发病机制中的关键作用。临床研究报告CSF sTREM2水平与PD患者α-突触核蛋白之间存在显著相关性，提示微胶质激活与疾病病理之间存在联系。此外，动物模型中的机制研究表明，TREM2缺陷可能损害微胶质内吞和降解α-突触核蛋白聚集体的能力，从而加剧神经炎症。虽然R47H等遗传变异与AD的关联更强，但新出现的证据表明TREM2多态性也可能通过改变微胶质功能和脂质代谢（对神经元健康至关重要）影响PD易感性。靶向TREM2的治疗策略（如激动剂或基因治疗）在临床前模型中显示出前景，通过增强毒性聚集体清除和减少神经炎症发挥作用。然而，TREM2在PD中的确切机制仍不清楚，需要进一步研究探索其在疾病各阶段的作用及其作为治疗靶点的潜力。
TREM2与FTD
TREM2也被证实参与FTD的发病机制，这是一种以额叶和颞叶进行性损伤为特征的神经退行性疾病。在FTD中，TREM2信号传导功能障碍与微胶质活性受损相关，导致病理蛋白聚集体（如TDP-43，常见于FTD患者）清除不足。TREM2遗传变异（特别是R47H突变）已被确定为FTD的危险因素，凸显了TREM2在维持脑稳态和调节神经炎症中的重要性。研究表明，TREM2功能障碍加剧神经炎症并促进FTD中的神经元丢失。受损的TREM2活性破坏了微胶质对神经退行性变的应答，导致慢性炎症和疾病加速进展。此外，TREM2在脂质代谢中的作用被认为与FTD相关，因为在受累脑区观察到脂质失调。旨在增强TREM2功能的治疗策略（如TREM2激动剂或基因治疗）正在临床前模型中探索，以恢复微胶质功能、减少炎症并促进神经元存活。然而，仍需进一步研究充分理解TREM2促进FTD病理的机制，并评估TREM2靶向疗法在临床环境中的潜力。总之，TREM2是FTD的一个有前景的治疗靶点，具有调节微胶质活性和减缓疾病进展的潜力。
TREM2与ALS
TREM2在ALS中的作用是一个日益受到关注的领域，尤其涉及微胶质功能、神经炎症和神经退行性变。经典TREM2经历蛋白水解加工生成sTREM2，后者参与微胶质激活和存活。在ALS中，CSF中sTREM2水平升高，特别是在疾病早期阶段，且较高的sTREM2水平与较慢的疾病进展相关，提示其保护作用。未来研究应聚焦于鉴定ALS中sTREM2的配体和受体，以及其在清除TDP-43和凋亡神经元等病理蛋白中的潜在作用。此外，DAM在ALS中的时空动态仍知之甚少。DAM表现出高吞噬能力，可能作为神经退行性变相关分子模式（如死亡神经元、髓鞘碎片和蛋白聚集体）的传感器。研究DAM表型诱导的触发因素以及TREM2在此过程中作用至关重要。此外，TREM2依赖的突触修剪和微胶质-神经元相互作用的调节可能在调节神经元过度兴奋（ALS的标志）中发挥作用。理解TREM2在不同疾病阶段和各种ALS病理中如何影响这些相互作用，对于开发靶向疗法至关重要。
TREM2与脑血管疾病
TREM2在调节脑血管疾病（CVDs）（特别是缺血性卒中）中的神经炎症和支持神经保护方面发挥关键作用。通过电针和配体相互作用等多种治疗方式激活TREM2已被证实可增强神经保护并改善缺血性卒中后的恢复。在CVDs中靶向TREM2进行治疗干预具有重大前景。正在进行的研究将TREM2作为卒中预后的生物标志物进行探索，其中sTREM2水平与卒中严重程度和长期结局相关。此外，未来研究应聚焦于充分阐明TREM2在CVDs中调节微胶质活性和神经炎症的机制。理解涉及的特定信号通路（如PI3K/Akt通路）并探索与其他抗炎药物的联合治疗策略，可能催生旨在增强恢复期患者康复和减少神经功能缺损的新型治疗方法。
挑战与未来方向
TREM2已成为免疫反应的关键调制因子，影响神经退行性疾病、癌症、自身免疫性疾病和脑血管疾病等多种疾病。尽管学界日益认识到其关键作用，但利用其治疗潜力仍充满挑战，尤其是由于其双重性和信号通路的复杂性。随着研究继续阐明TREM2生物学的各个方面，必须考虑若干关键挑战和未来研究方向，以充分挖掘其在多种疾病背景下的治疗效益。
神经退行性疾病中靶向TREM2
TREM2在AD和PD等NDDs中的作用已有充分记录，TREM2突变与免疫反应受损、神经炎症增加和毒性物质清除缺陷相关。特别是R47H等功能缺失变异削弱了微胶质对Aβ的应答能力，损害斑块致密化并加剧神经退行性变。这些遗传和功能证据为AD中TREM2激动治疗提供了强有力的依据：恢复或增强TREM2信号传导可能有助于恢复正常微胶质功能并促进蛋白聚集体和脂质碎片的清除。
在AD背景下，治疗策略主要聚焦于TREM2激动。将TREM2激动剂推向临床在疗效和递送方面面临重大障碍。AL002（Alector/AbbVie）是一种人源化IgG1激动剂，已进入早期AD的2期INVOKE-2试验。尽管1期安全性数据令人鼓舞，但2024年底发布的顶线结果显示AL002未能达到其主要终点（CDR-SB），且在APOE ε4携带者中ARIA样影像学异常发生率较高，导致其扩展研究终止。这一挫折凸显了平衡受体激活与潜在炎症副作用的挑战。虽然啮齿类动物模型在阐明TREM2下游信号传导方面发挥了关键作用，但这些模型与人类遗传学之间仍存在关键差距。例如，R47H变异显著增加人类AD风险，但许多转基因小鼠模型未能完全重现人类携带者中观察到的晚发性神经退行性特征和精确的斑块相关微胶质动力学。这种差异可能源于物种特异性微胶质转录组和人脑多样化脂质组的差异。未来研究必须优先考虑"人源化"TREM2模型，并整合纵向人PET成像数据，以验证在啮齿类动物中观察到的促存活效应是否真正转化为临床神经保护。
与此同时，Iluzanebart（VGL101，Vigil Neuroscience）靶向罕见微胶质病变ALSP，已在2期IGNITE试验中证明持久靶标结合和安全性，作为TREM2激动剂在遗传性白质营养不良中的概念验证。主要的药理学障碍仍然是血脑屏障（BBB）穿透。为解决这一问题，DNL919（Denali）利用结合转铁蛋白受体的抗体转运载体增强CNS摄取；然而，由于其外周血液学安全性信号，其开发已被终止。总体而言，这些试验强调成功的TREM2治疗需要精确优化BBB递送并严格监测安全性以避免脱靶免疫激活。
来自部分项目的药效学读数包括CSF sTREM2的短暂升高、微胶质相关生物标志物的转变以及神经炎症特征的调节，与体内TREM2依赖通路的激活一致。然而，持续的TREM2激动是否能转化为认知或长期疾病进展方面的临床有意义获益仍不清楚。关键挑战包括高效的BBB穿透、避免过度激活微胶质的最佳剂量，以及治疗窗口可能仅限于广泛神经元丢失和tau病理建立之前的疾病早期阶段的可能性。
同时，旨在调节TREM2活性的治疗策略必须应对不同TREM2变异和疾病背景引入的功能变异性。虽然在R47H等功能缺失突变携带者中增强TREM2活性可能有益，但过度或持久的激活理论上可能驱动慢性炎症或加重其他病理。因此，未来的方法可能聚焦于阶段特异性和背景依赖性的TREM2信号增强，特别是在早期神经退行性疾病中，此时其激活可能促进Aβ和tau等毒性蛋白的清除。
虽然AD中TREM2激动的依据相对充分，但其在tauopathies中的作用仍是激烈争论和生物复杂性的焦点。TREM2与tau的关系并非直截了当，似乎严格依赖于背景。一方面，利用Trem2缺陷模型的研究表明，TREM2信号传导丧失加剧了tau病理，提示功能性微胶质需要吞噬和降解病理性tau种子。在这一"保护"模型中，TREM2激活通过抑制tau聚集体的空间扩散而有益。相反，矛盾的发现表明，在已确立的tauopathy存在下，TREM2激活可能无意中加剧神经退行性变。在某些P301S tau转基因模型中，TREM2缺陷意外地被发现具有保护作用，减少了脑萎缩并保留了兴奋性突触。这种"有害"效应被假设源于激活的微胶质可能分泌神经毒性因子或通过外泌体释放物理促进tau种子的跨突触传播。因此，与AD中普遍支持早期激活不同，原发性tauopathies中TREM2的治疗窗口可能窄得多。TREM2激动在早期的"播种"阶段可能有益，但一旦广泛的炎症和神经元应激建立则可能有害。解决这一二分法——确定何时"踩油门"与何时"踩刹车"——仍是临床转化的关键前提。
拓展TREM2在癌症免疫治疗中的作用
TREM2在癌症中（特别是调节TAMs方面）的新兴作用为其生物学增添了另一层复杂性。TREM2是巨噬细胞极化的关键调节因子，参与肿瘤进展、免疫逃逸和免疫疗法应答。在外周实体瘤（如黑色素瘤、结直肠癌和肝细胞癌）中，TREM2主要表达于
