《Frontiers in Neurology》：Comparison of intracerebrospinal fluid methotrexate by Ommaya reservoir versus lumbar puncture in leptomeningeal carcinomatosis with hydrocephalus: a retrospective cohort study
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背景：软脑膜癌病（leptomeningeal carcinomatosis，LC）合并脑积水预后差。脑内脑脊液（intracerebrospinal fluid，intra-CSF）化疗是主要治疗手段，但最佳给药途径不明。方法：本回顾性队列研究纳入36例LC
背景：软脑膜癌病（leptomeningeal carcinomatosis，LC）合并脑积水预后差。脑内脑脊液（intracerebrospinal fluid，intra-CSF）化疗是主要治疗手段，但最佳给药途径不明。方法：本回顾性队列研究纳入36例LC合并脑积水患者，分别经Ommaya储液囊（Ommaya reservoir，OR，n=15）或腰椎穿刺（lumbar puncture，LP，n=21）接受intra-CSF甲氨蝶呤。比较疗效、安全性及总生存期（overall survival，OS），并以Cox回归分析预后因素。结果：OR组总体应答率（86.7% vs 47.6%，p=0.016）与临床应答率（100% vs 52.4%，p=0.002）显著更高，颅内压缓解更优（p=0.042）。两组并发症与化疗相关毒性相当。中位OS为OR组54.7周、LP组44.1周，组间差异无统计学意义（p=0.53）。多变量Cox回归校正原发肿瘤亚型后，颅外转移仍为独立不良预后因素（HR=4.251，p=0.009），靶向治疗独立预测OS延长（HR=0.101，p<0.001）。充分校正后治疗应答失去独立预测意义（p=0.055）。肿瘤亚型与生存无显著相关。结论：在LC合并脑积水患者中，经OR行intra-CSF甲氨蝶呤不延长OS，但症状缓解与颅内压控制更优且不增加不良事件。同步靶向治疗独立关联长期生存获益；颅外转移带来更高死亡风险。
研究背景与立项依据
软脑膜癌病（leptomeningeal carcinomatosis，LC）是系统性肿瘤向软脑膜的多灶性或弥漫性转移，可伴或不伴脑实质受累，常见原发灶包括乳腺癌、肺癌、胃肠肿瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。超过四分之一的LC患者会进展为症状性脑积水，表现为头痛、恶心、呕吐、视障、癫痫、脑神经麻痹乃至意识障碍；脑积水既可为交通性（脑脊液蛋白升高致蛛网膜颗粒吸收障碍），亦可为梗阻性（脑室或后颅窝占位阻塞）。目前LC尚无标准治疗指南，传统手段含全身化疗、鞘内（intrathecal，IT）化疗、全脑或局部放疗、免疫治疗与支持治疗，有效联合模式下的中位生存仅约4–6个月。既往证据提示经Ommaya储液囊（Ommaya reservoir，OR）相较腰椎穿刺（lumbar puncture，LP）行脑内脑脊液（intracerebrospinal fluid，intra-CSF）化疗可能改善疗效与生存，但极少在脑积水亚组中检验，安全性与效应仍存不确定。该研究由河北医科大学第二医院神经内科开展，发表于《Frontiers in Neurology》，旨在回答：在LC合并脑积水人群中，intra-CSF甲氨蝶呤的给药途径（OR vs LP）是否影响疗效与长期结局。
主要技术方法概述
研究为单中心回顾性队列（2015年1月至2021年12月），样本来自河北医科大学第二医院神经内科确诊LC且合并脑积水的36例患者，按患者及家属在舒适度、并发症、费用与预后权衡下选择的给药方式分为OR组（n=15）与LP组（n=21）。LC诊断依赖临床征象+脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）细胞学阳性和/或钆增强MRI软脑膜异常。所有患者采用相同甲氨蝶呤方案（诱导期每两周10 mg共4次，巩固期每周1次共4次，之后每月维持至进展），OR组注药前快速引流10–15 mL CSF，LP组仅缓慢间歇低容量引流以防脑疝；同期给予地塞米松5 mg预防化学性蛛网膜炎。疗效按既定标准分完全应答（complete response，CR）/部分应答（partial response，PR）/稳定（stable disease，SD）/进展（progressive disease，PD），OS自诊断日至全因死亡，组间分类变量用卡方检验，生存用Kaplan–Meier与log-rank，预后用单因素+多因素Cox比例风险模型（强制进入法，校正肿瘤亚型）。
研究结果
一般信息：36例中位年龄60.5岁，女性19例，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占69.4%，腺癌占83.3%，88.8%为交通性脑积水，两组基线（年龄、性别、KPS、原发类型、脑实质转移、脑积水类型、同步治疗）无统计学差异。
应答与安全性比较：OR组CR+PR为86.7%高于LP组47.6%（p=0.016），临床应答100% vs 52.4%（p=0.002），颅内压下降率100% vs 76.2%（p=0.042）；细胞学应答93.3% vs 66.7%（p=0.522）。OR组操作相关并发症2例（13.3%，脑室出血1、颅内感染1），LP组0；甲氨蝶呤毒性两组各2例，无致死。结果显示OR在症状与颅内压控制上占优且未增毒。
OS比较：中位OS OR组54.7周、LP组44.1周（p=0.53）；1年生存率46.7% vs 37%。NSCLC亚组且接受EGFR-TKI者中位OS OR 96.5周、LP 109.2周（p=0.93）。单因素中治疗后KPS≥60、靶向治疗、细胞学应答、有效应答与较长生存相关；多因素Cox显示仅颅外转移（HR=4.251，p=0.009）与靶向治疗（HR=0.101，p<0.001）为独立预后因子，治疗应答校正后边缘显著（p=0.055）。7例生存>100周者均含靶向治疗、多PR、无或局限颅外转移。
讨论部分总结：研究人员指出OR组疗效优势不能完全归于心室给药本身，因OR允许注药前快速大容量引流CSF，而LP受脑疝风险限制只能慢速小容量引流，这一非标准化操作混淆了“途径”与“引流”的效应；细胞学应答无组间差异可能与采样部位（脑室vs腰池）及LC脑积水下CSF流动异常致药物分布不均有关。OR植入并发症率与文献一致（出血/感染各6.67%），未见致死。甲氨蝶呤神经毒性（急性/亚急性/慢性，含化学性蛛网膜炎、脑病、脊髓病变、骨髓抑制）在本队列低于历史报道，合用地塞米松有助预防。生存分析表明在脑积水这一CSF循环受损亚群中，给药途径不延长OS，真正驱动生存的是靶向治疗与有无颅外转移；这与既往非脑积水LC中OR优于LP的结论不同，研究人员解释为脑积水本身阻碍药物可靠播散、且单纯处理脑积水不足以改观OS。局限性含回顾性选择偏倚、样本小、引流操作未标准化，需前瞻多中心统一协议验证。
结论翻译：综上，相较LP途径，OR行intra-CSF甲氨蝶呤未延长LC合并脑积水患者OS，但在缓解临床症状与控制颅内压上更优且不增加不良事件。同步靶向治疗为有利预后因素；颅外转移患者结局劣于单纯中枢神经系统受累者。本研究可为临床评估与处理LC合并脑积水提供参考。
