综述：运动、去甲基化酶FTO、神经系统疾病与神经病理性疼痛：潜在分子机制

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Exercise, Demethylase FTO, Neurological Disorders, and Neuropathic Pain: Potential Molecular Mechanisms

　　

本综述旨在总结肥胖相关蛋白（Fat mass and obesity-associated protein, FTO）在神经系统疾病和神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）中的作用。关键发现表明，在阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症等神经系统疾病中，FTO调控的N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修饰在海马体和纹状体中发挥关键作用。FTO介导的m6A修饰参与NP的病理过程。这些发现提示FTO可能作为神经系统疾病和NP的潜在治疗靶点。共同机制可能包括调节下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）和脑源性神经营养因子/原肌球蛋白受体激酶B（brain-derived neurotrophic factor/tropomyosin receptor kinase B, BDNF/TrkB）信号通路，以及调节神经元兴奋性和突触可塑性。然而，关于运动与m6A修饰关系的研究仍处于早期阶段。新出现的证据表明，运动降低海马和下丘脑中FTO的表达并增加m6A水平，表明运动可作为调节中枢神经系统的表观遗传修饰的有效干预手段。结论：这暗示运动可通过下调去甲基化酶FTO、调节m6A修饰、增强突触可塑性、调节神经元兴奋性和提供神经保护，从而有助于疾病缓解，以此作为一种有效的表观遗传修饰干预手段。研究人员假设运动可能通过FTO介导的m6A修饰调节神经系统疾病和NP，FTO可能作为生物标志物。

1 引言

神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD），以及其他神经系统相关疾病包括抑郁症和神经病理性疼痛（NP），是全球死亡和残疾的主要原因。它们也是临床上病因最复杂的神经系统疾病之一。最近的研究强调了N6-甲基腺苷（m⁶A）RNA修饰在神经系统疾病和NP中的作用。作为哺乳动物中最常见和最丰富的RNA甲基化修饰，m⁶A主要位于RRACH基序和3′非翻译区（3′-UTR）。它调节RNA代谢，包括转录、剪接和翻译，从而影响基因表达，并在神经元代谢、髓鞘形成、学习和记忆中发挥关键作用。m⁶A水平的动态调节由“写入器”（如METTL3/14）、“擦除器”（如FTO/ALKBH5）和“阅读器”（如YTHDF家族蛋白）介导。最近的研究发现，去甲基化酶FTO调控的m⁶A失调与AD、PD、抑郁症和NP的发生和进展密切相关。这些发现揭示了FTO在神经系统疾病和NP中的潜在作用。作为一种积极的生活方式干预，运动显著改善神经系统健康。它增强神经发生，改善认知功能，抑制炎症反应，并加强神经保护机制，从而延缓神经系统疾病的进展。新出现的证据表明，运动通过FTO调控的m⁶A修饰减轻心力衰竭，并且运动降低海马和下丘脑中的FTO表达，同时增加m⁶A水平。这表明运动可能通过下调去甲基化酶FTO和调节m⁶A甲基化作为调节表观遗传修饰的有效干预手段，从而在疾病改善中发挥作用。然而，关于运动与m⁶A修饰之间关系的研究仍处于早期阶段。研究人员最近的临床前研究表明，游泳运动有效缓解了保留性神经损伤（spared nerve injury, SNI）小鼠模型中的机械性和冷异常疼痛。必须承认的是，直接连接运动与神经系统疾病和NP中m⁶A修饰的证据缺乏。这种镇痛作用在机制上与背根神经节内FTO的下调以及微RNA miR-183的m⁶A甲基化伴随增加有关，导致下游疼痛相关靶标的抑制。因此，本综述旨在总结FTO在神经系统疾病（重点关注AD、PD和抑郁症）和NP中的作用，分析运动对神经系统和相关疾病中FTO介导的m⁶A修饰的影响，并总结潜在的机制。

2 m⁶A和FTO

2.1 m⁶A修饰的分子机制

神经系统疾病表观遗传机制的研究正在推进，m⁶A修饰已成为一个关键研究领域。m⁶A修饰是指在RNA甲基转移酶复合物的作用下，将甲基选择性添加到腺苷的N6位的过程。这种修饰通常发生在RRACH基序（R=A/G, H=A/C/U），特别是在转录起始位点附近和3′-UTR的终止密码子附近。它广泛存在于mRNA、长链非编码RNA（lncRNA）、微RNA（miRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）和核糖体RNA（rRNA）中，覆盖几乎整个转录组。m⁶A修饰的失调与各种生理缺陷和神经系统疾病密切相关。最近的研究集中在通过甲基化RNA免疫共沉淀测序鉴定m⁶A修饰位点并构建修饰谱，以阐明其在疾病中的转录调控机制。深入研究m⁶A修饰与神经系统疾病和NP之间的关联可能为诊断和治疗提供新的靶点和见解。

2.2 m⁶A去甲基化酶FTO

FTO是一种关键的m⁶A去甲基化酶。研究表明，敲低FTO会增加mRNA中的m⁶A水平，而FTO过表达则会降低m⁶A水平。FTO还参与核RNA加工事件，包括mRNA翻译、剪接和代谢。通过其m⁶A去甲基化功能，FTO参与核RNA加工事件，包括mRNA翻译、剪接和代谢。FTO和ALKBH5属于AlkB双加氧酶家族，该家族依赖α-酮戊二酸和Fe(II)催化m⁶A去甲基化。尽管一些研究提示其对m⁶Am的偏好，但FTO在m⁶A去甲基化中的主要作用得到广泛认可。FTO最初被确定为肥胖易感性基因。随后的研究表明，它通过m⁶A去甲基化调节脂肪和肌肉组织中的能量代谢，影响肥胖、线粒体代谢和心肌细胞收缩性。下丘脑中FTO表达的失调与肥胖和2型糖尿病密切相关。FTO表达受抑制的小鼠表现出生长迟缓和脂肪组织减少。目前对FTO的研究主要涉及癌症、神经系统疾病、心血管疾病和骨关节炎。在中枢神经系统中，FTO高度表达，并与神经元兴奋性、应激反应和神经发生密切相关。外周神经损伤后，FTO通过其去甲基化功能影响受损背根神经节（DRG）中NP相关基因的表达，促进NP的发展和进展。总之，m⁶A修饰动态可逆地调节基因表达，去甲基化酶FTO在神经功能中发挥重要作用。FTO可能是治疗和康复神经系统疾病和神经病变的靶点。

3 FTO调控的m⁶A修饰在神经系统疾病和NP中的机制

3.1 FTO在阿尔茨海默病（AD）中的作用

AD是一种常见的神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和Tau蛋白异常磷酸化。研究发现，在3xTg-AD小鼠的大脑中FTO水平升高，其中FTO靶向TSC1激活mTOR信号，促进Tau磷酸化并促成AD病理学。人类和小鼠中糖尿病和肥胖引起的胰岛素信号缺陷会激活脑组织中的FTO。条件性敲除神经元中的FTO可减少3xTg-AD小鼠的认知缺陷。降低FTO表达可逆转Aβ聚集引起的异常Tau磷酸化和认知缺陷。此外，Han等人观察到淀粉样前体蛋白（APP）/早老素-1（PS1）转基因AD小鼠（表现出加速的Aβ沉积）皮层和海马中m⁶A甲基化增加，同时甲基转移酶METTL3表达增加，去甲基化酶FTO表达减少。显著变化的峰值集中在神经肌肉接头处的突触生长、snRNA转录以及参与背腹侧神经管建模的平滑信号通路。有趣的是，m⁶A修饰在大脑发育和衰老过程中具有时间特异性。Shafik等人发现，在大脑成熟过程中m⁶A峰值下降，但随衰老而增加；差异m⁶A峰富集在影响年龄相关通路的基因的可变非翻译区。此外，该研究发现METTL3水平略有下降，而FTO水平增加。值得注意的是，Li等人和Shafik等人发现AD中FTO表达增加，但Han等人显示FTO表达减少。差异的原因可能归因于多种因素。首先，两种AD小鼠模型在遗传背景、病理特征和疾病进展时间线上存在差异。例如，3xTg-AD小鼠表现出Aβ和tau病变，而APP/PS1小鼠主要以Aβ沉积为特征。其次，FTO表达可能随疾病阶段而变化，并且跨研究组织采样时间点的变化可能影响结果。Shafik等人发现了FTO随衰老的渐进性上调。此外，在阿尔茨海默病患者的大脑组织中，FTO表达可能与Braak分期相关，尽管目前缺乏系统的纵向研究。总的来说，这些因素表明AD中FTO的调节是复杂的，强调未来需要整合多种模型、时间点和检测方法来研究。此外，FTO通过多条途径调节神经发生，包括BDNF信号、血小板衍生生长因子受体和细胞因子信号抑制剂5的表达，以及腺苷水平。FTO通过BDNF/TrkB途径调节记忆功能。它增加Bdnf mRNA的m⁶A修饰，并促进铝诱导的氧化应激后神经元凋亡。长时间光照抑制FTO，增加Trkb mRNA的m⁶A修饰并促进其降解，抑制BDNF/TrkB/ERK通路并损害认知。与幼稚小鼠相比，FTO特异性缺失导致神经发生异常，抑制神经元发育，并减少脑容量和脑重量。结果包括成年神经干细胞（NSCs）增殖和分化减少，以及记忆和学习功能受损。在突触转录组中，m⁶A修饰丰富且与突触RNA转录丰度呈负相关，表明其通过局部mRNA降解调节突触功能的角色。高度甲基化的转录本与突触发育以及智力障碍、自闭症和精神分裂症等障碍有关。维生素B12缺乏减少S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成，产生低甲基化环境，可能继发性地上调FTO表达作为代偿反应，从而可能降低整体甲基化水平。尽管过度甲基化蛋白激酶C mRNA，从而损害大脑发育和神经可塑性。FTO富集于神经元树突和突触中，被抑制剂靶向通过调节GAP-43抑制轴突伸长。FTO抑制剂Rhein增强GAP-43 mRNA的m⁶A修饰，抑制轴突伸长并改善AD模型的认知缺陷。另一种FTO抑制剂MO-I-500通过减少星形胶质细胞中的氧化应激和代谢功能障碍来缓解AD相关病理。总之，在AD小鼠模型中，FTO增加激活mTOR信号，导致异常的Tau磷酸化。降低FTO表达可逆转这些效应，突显其在神经发生和记忆调节中的作用。在幼稚小鼠中敲低Fto基因导致神经发生异常，抑制神经元发育并损害神经元分化，也影响海马中BDNF的加工，导致记忆和学习受损。

3.2 FTO在帕金森病（PD）中的作用

PD是第二常见的神经退行性疾病，涉及多巴胺能信号中的m⁶A修饰。在PD大鼠模型中，纹状体m⁶A水平降低，FTO水平升高。FTO过表达或使用m⁶A抑制剂（如环亮氨酸）促进m⁶A去甲基化，从而激活NMDAR，诱导氧化应激和线粒体功能障碍，最终导致多巴胺能神经元死亡。此外，FTO敲低增加m⁶A水平并减少细胞凋亡，提示其治疗潜力。该研究中氧化应激的潜在机制是FTO过表达增加线粒呼吸复合物II中活性氧（ROS）的含量，促进脂质、蛋白质和DNA的氧化，从而加剧线粒体损伤和多巴胺能神经元细胞损伤。同时，细胞内Ca²⁺超载也加重这种损伤。此外，细胞质中抗凋亡的B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白表达减少，而Bcl-2相关X蛋白（Bax）表达增加。凋亡诱导信号可触发Bax的构象变化，促进其整合到线粒体外膜，最终诱导凋亡。一方面，它揭示FTO过表达可能通过触发线粒体凋亡途径诱导多巴胺能神经元凋亡。另一方面，它可能通过诱导纹状体细胞凋亡导致多巴胺能神经元死亡。支持这一点的是，FTO敲低可以在体外PD细胞模型中增加多巴胺能神经元中的m⁶A水平并减少凋亡。锰（Mn）暴露是PD的主要环境风险因素，会降低FTO表达。FTO过表达可以下调ephrin-A5和ephrin-B2的m⁶A甲基化，从而改善运动功能障碍并减少Mn诱导的细胞毒性。Hess等人发现FTO通过靶向GNAO1和GRIN1等蛋白破坏多巴胺受体，从而激活D2R-D3R-GIRK通道并促进多巴胺信号传导。Selberg等人证明FTO抑制剂在PD模型中显示出神经保护作用，且FTO抑制剂比ALKBH5抑制剂更有效。恩他卡朋（Entacapone）是一种FTO抑制剂，与FTO结合并促进FOXO1的m⁶A修饰，从而调节代谢途径，提示其用于PD治疗的潜力。上述研究表明，FTO可能主要通过影响PD的多巴胺（DA）通路。它诱导多巴胺神经元中的氧化应激和Ca²⁺内流，损害线粒体功能，触发纹状体细胞凋亡，并促进多巴胺神经元死亡。

3.3 FTO在抑郁症中的作用

Liu等人发现，在抑郁症患者和抑郁症小鼠模型的海马中FTO表达下调。FTO抑制导致成年小鼠出现抑郁样行为。此外，FTO过表达减少ADRB2的m⁶A修饰，从而增加其表达并激活c-MYC/SIRT1通路，抑制抑郁发作。Shen等人观察到海马FTO过表达通过与CaMKII相互作用并增加CREB磷酸化来增强突触可塑性，从而恢复抑郁症模型中的树突结构。此外，外周神经损伤减少FTO与MMP-9 mRNA的结合，增加m⁶A水平并降低前扣带回皮层中pro-BDNF和m-BDNF水平，导致焦虑和抑郁样行为。总之，m⁶A在抑郁症中发挥重要作用，FTO基因的高表达与抑郁症状的缓解相关。FTO通过促进突触可塑性和恢复树突结构发挥抗抑郁作用。

3.4 FTO在神经病理性疼痛（NP）中的作用

NP的特征是痛觉过敏、异常疼痛和自发性疼痛，源于躯体感觉神经系统的损伤，影响全球6.9%–10%的人口。NP的发病机制涉及周围和中枢敏化、表观遗传修饰失调、离子通道功能障碍和神经免疫激活。最近的研究发现，FTO通过m⁶A修饰调节NP相关基因的表达，如离子通道和神经递质受体。外周神经损伤后，DRG中FTO表达增加，减少Ehmt2 mRNA的m⁶A修饰，增加G9a蛋白表达，抑制μ-阿片受体（MOR）转录，并增强神经元兴奋性。该研究还发现FTO基因激活明确与神经损伤相关。在未受损的DRG神经元中过表达FTO可诱导NP样症状。敲低FTO可逆转Ehmt2 mRNA上m⁶A修饰位点的丢失，恢复阿片受体表达并缓解NP。FTO抑制剂（例如，甲氯芬那酸和N-CDPCB）通过阻断G9a的上调并恢复MOR的表达来缓解NP症状。FTO调控的m⁶A修饰还调节其他NP相关基因。例如，FTO与Mmp24 mRNA结合，减少其m⁶A修饰并增强翻译，从而促进ERK磷酸化和NP。FTO不仅限于在外周神经元中的作用，在其在疼痛脑回路中的作用也有新发现。在丘脑出血模型中，FTO上调TLR4的表达，通过稳定丘脑神经元中Tlr4 mRNA的m⁶A位点丢失来促进异常疼痛的发生和维持。METTL3是一种m⁶A甲基转移酶，也在NP中发挥作用。下调METTL3增加m⁶A水平和Tet1 mRNA的稳定性，导致痛觉过敏，而METTL3过表达可逆转这一效应。在SNI大鼠模型中，METTL3介导pri-miR-150的m⁶A甲基化，促进miR-150成熟并靶向Bdnf mRNA。除了m⁶A修饰，DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制也通过改变基因表达在NP中发挥关键作用。SNI小鼠前额叶皮层的DNA甲基化模式在神经损伤后表现出时间特异性变化，进而影响疼痛相关基因表达。在SNI大鼠中，前额叶皮层中TET1表达增加，而海马中DNMT1表达增加。在PSNL小鼠模型中，前额叶皮层和导水管周围灰质的DNA甲基化降低与机械性和冷异常疼痛相关。人类全基因组分析显示，NP患者血细胞中的DNA甲基化模式与健康对照和伤害感受性疼痛个体不同。在SNL大鼠模型中，同侧脊髓背角TET1表达增加导致BDNF启动子去甲基化，从而提高BDNF水平并促进疼痛通路中的脊髓敏化。TET1敲除可减少这些变化。最初，DNMT酶促进BDNF启动子甲基化，但随着TET1表达增加，这一过程发生转变。上述关于NP表观遗传机制的研究揭示了DNA甲基化和组蛋白修饰在疼痛调节中的关键作用，为开发新型镇痛药提供了理论基础。总之，去甲基化酶FTO调控的m⁶A修饰调节疼痛相关基因表达，在NP的发生和维持中发挥重要作用，其抑制剂显示出治疗潜力。

4 运动调控m⁶A修饰的分子机制

4.1 运动对FTO和m⁶A修饰靶基因的影响

运动可以通过调节m⁶A修饰酶的表达和活性来影响RNA甲基化水平。例如，长期运动可能下调去甲基化酶FTO的表达，导致海马和下丘脑中m⁶A修饰的转录本增加。因此，运动可能是表观遗传调控的有效干预策略。运动还通过m⁶A修饰影响与神经系统疾病相关的靶基因表达。

4.1.1 焦虑和突触传递的改善

一项针对成年小鼠的14天慢性束缚应激（CRS）模型研究发现，运动恢复内侧前额叶皮层（mPFC）中m⁶A稳态，增强兴奋性突触相关基因的m⁶A修饰，激活投射到基底外侧杏仁核（BLA）的神经元，并增加肝脏中甲基供体SAM的生物合成。这些现象促进脑部RNA甲基化和神经活动，发挥抗焦虑作用。CRS破坏大脑表观遗传稳态的代谢调节，影响皮层活动，而运动通过增强肝脏生物合成恢复皮层m⁶A水平，从而改善对环境应激的适应能力。这种肝-脑轴机制揭示了运动诱导的对应激的表观遗传调控的新途径。

4.1.2 心力衰竭的改善

运动也通过下调FTO和增加m⁶A水平来改善心力衰竭模型中的心脏表型。在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）模型中，8周中等强度运动增加总m⁶A水平并下调FTO表达。FTO过表达进一步抵消运动的益处，促进心肌细胞凋亡和纤维化。此外，有氧运动降低高脂饮食小鼠心脏中的m⁶A甲基化水平，调节环状RNA中m⁶A修饰的表达谱，从而改善病理性心脏重构。因此，运动可以预防应激引起的焦虑障碍。运动诱导METTL14显著下调，减少其与长链非编码RNA NEAT1上m⁶A位点的结合并抑制NEAT1表达。此外，该研究发现，与健康对照组相比，冠心病（CHD）患者血浆中NEAT1上调。与CHD患者相比，经常锻炼的CHD患者中NEAT1下调。这些发现揭示了运动如何通过m⁶A修饰影响非编码RNA的功能，提供了新的见解和潜在的治疗靶点。耐力运动还通过下调m⁶A甲基转移酶METTL14缓解心脏缺血-再灌注损伤和不良心脏重构。这些研究表明，运动调节m⁶A修饰以影响靶基因表达，从而改善神经系统和心血管疾病。总之，运动通过m⁶A修饰改善mPFC中的突触传递并发挥抗焦虑作用。通过下调FTO和METTL14，运动改善心力衰竭和缺血-再灌注损伤，为心血管疾病提供了新的治疗靶点。

4.2 运动通过m⁶A修饰改善神经系统疾病的机制

运动诱导的FTO表达调节增加海马和下丘脑中的m⁶A水平。通过表观遗传调节可塑性相关基因的m⁶A标记，运动促进突触可塑性和神经再生。例如，BDNF mRNA的m⁶A修饰在应激下影响神经元凋亡，同时增强记忆再巩固。BDNF/TrkB信号通过激活DRG中的MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，在突触可塑性和损伤后疼痛超敏反应中起着关键调节作用。最终，运动驱动的m⁶A重塑通过协调的表观遗传和神经滋养机制促进轴突再生和功能恢复。体育运动和认知训练增强突触可塑性、学习和记忆，同时降低复杂疾病（如AD）的风险。在成年雄性小鼠中，运动和认知训练通过精子RNA（例如miR-212/132）介导，改善下一代的突触可塑性和认知能力。运动和急性束缚应激（RS）差异调节小鼠海马中BDNF的转录和表观遗传机制。新出现的证据提示一种机制联系，即运动诱导的去甲基化酶FTO下调导致神经保护性BDNF/TrkB信号通路的激活。具体而言，长期运动训练已显示降低海马和下丘脑中的FTO表达，同时增加全局m⁶A水平。由于FTO是Bdnf mRNA上m⁶A标记的已知擦除器，运动对其的下调预计会增强Bdnf转录本的m⁶A修饰。因此，运动驱动的m⁶A重塑，特别是FTO/BDNF/TrkB轴，代表了一种协调的表观遗传机制。总之，运动通过FTO调节海马基因表达介导的m⁶A修饰增强神经功能，并通过激活BDNF/TrkB通路促进突触可塑性。

4.3 运动缓解NP的潜在机制

现有研究揭示，运动可能通过以下机制缓解NP：感觉通路重塑和炎症调节。首先，运动通过调节神经元兴奋性和突触可塑性靶向感觉通路重塑。其次，运动调节胶质细胞活化、巨噬细胞表型和炎症表达，发挥神经保护作用。运动减少IL-1β、TNF-α和IL-6，同时通过BDNF/AKT/mTOR信号增强自噬并促进小胶质细胞M2极化以缓解NP。高强度游泳参与resolvin E1-chemerin受体23轴以减少疼痛和神经炎症。值得注意的是，不同的运动方式显示出益处。游泳减少神经瘤模型中β-NGF和BDNF的表达，并在缺血性疼痛中激活RvE1受体。跑步机运动抑制星形胶质细胞C3表达，而转轮跑步调节DRG巨噬细胞并与疼痛行为的改善相关。这些干预措施共同抑制神经胶质活化，调节炎症，并恢复神经元稳态。具体而言，已显示FTO通过调节炎症相关mRNA的稳定性影响促炎细胞因子的表达。例如，FTO敲低使Cxcr3 mRNA不稳定，从而降低促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）的水平并缓解疼痛。鉴于运动下调DRG中的FTO表达，运动可能通过类似的FTO依赖性机制抑制NP中的神经炎症，通过改变的m⁶A修饰降低关键炎症基因转录本的稳定性或翻译。这可能代表连接运动与NP神经炎症消退的新型表观遗传轴。研究人员最近的临床前研究阐明，游泳运动通过调节m⁶A RNA甲基化通路缓解神经病理性疼痛。具体而言，运动下调DRG中的FTO表达，进而提高全局m⁶A水平。这种FTO的减少增强了miR-183的m⁶A修饰，导致其表达上调。升高的miR-183反过来抑制关键的疼痛相关靶标，包括Cacna2d2（编码电压门控钙通道的CaVα2δ-2亚基）和BDNF/TrkB信号通路。最终，这种运动诱导的FTO/m⁶A/miR-183轴减弱神经元过度兴奋性和神经炎症，从而减轻机械性异常疼痛和冷超敏反应。总之，运动通过抑制胶质细胞活化、调节巨噬细胞表型和恢复神经元兴奋性提供神经保护益处。m⁶A修饰是否在运动缓解NP的过程中发挥作用仍不清楚。尽管如此，基于FTO调控的m⁶A修饰在NP中的作用、运动对NP的影响以及运动调控的m⁶A修饰在其他疾病中的作用，研究人员推测运动可能通过调节FTO影响靶基因的m⁶A修饰，从而缓解NP。需要进一步实验室研究来阐明这一假设及其潜在机制。

5 未来展望

表观遗传标记在神经系统疾病的诊断、治疗和预后中具有广泛的应用前景。FTO基因突变，特别是内含子2中的突变，与AD的发展相关。FTO基因的失活突变与神经发育障碍相关，并可能提供新的治疗靶点。在PD中，METTL3和FTO与PD风险无显著相关性；然而，PD患者纹状体中m⁶A水平降低和FTO表达升高提示FTO调控的m⁶A修饰可能在PD中发挥作用。未来的努力应旨在研究FTO是否可作为神经系统疾病和NP的诊断和预后表观遗传标记。此外，使用特异性抑制剂或激活剂靶向FTO可能提供新的治疗策略。研究人员最近的工作描述了NP中的游泳运动/FTO/miR-183/Cacna2d2通路，是朝这个方向的基础性一步。在临床转化方面，已经建立了几种可靠的方法来检测FTO/m⁶A相关生物标志物。甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）广泛用于转录组范围的m⁶A分析。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）能够绝对量化全局m⁶A水平。这些技术为临床检测FTO/m⁶A生物标志物奠定了基础。Liu等人发现，与健康对照相比，重度抑郁症患者海马中FTO表达显著下调。然而，临床实践仍面临多重挑战。首先，样本可及性有限，因为目前大多数研究检测脑组织或DRG中的FTO/m⁶A，这些组织难以从活体患者中获得。其次，检测标准化不足；实验室间不一致的预处理、测序平台和分析流程导致结果可比性差。第三，FTO/m⁶A作为生物标志物的特异性和灵敏度需要进一步验证，因为在其他系统性疾病中也观察到FTO表达异常和m⁶A修饰紊乱。此外，它们对早期神经系统疾病和NP的诊断价值仍有待验证。未来的研究应优先考虑几个关键领域。首先，确定这种FTO依赖性机制是否推广到其他运动方式（例如跑步机跑步和抗阻训练）以及其他神经系统疾病，如AD和PD。其次，探索运动诱导的FTO下调和m⁶A重塑的时间动态将有助于确定最佳干预时间窗。第三，将这些发现从啮齿动物模型转化为人类群体，可能通过检查接受运动康复的患者队列中的FTO和m⁶A相关生物标志物，这对于临床应用至关重要。最后，运动后DRG和脑区的单细胞RNA测序等非偏向性方法可能揭示身体活动参与的更广泛的、不依赖于FTO的表观遗传网络。

6 结论

在NP通路（包括丘脑、脊髓和DRG）中，FTO调控的m⁶A修饰参与NP的病理过程，提示FTO可能是管理NP的潜在有效靶点。在AD、PD和抑郁症等神经系统疾病中，FTO调控的m⁶A修饰在海马和纹状体中发挥关键作用已被确定。共同机制可归纳为与调节下游mTOR和BDNF/TrkB信号通路以及调节神经元兴奋性和突触可塑性有关。此外，研究发现运动可降低海马和心脏中的FTO水平。运动调节m⁶A修饰的机制与促进突触可塑性、调节神经元兴奋性和提供神经保护有关。初步临床证据支持FTO作为潜在生物标志物，因为抑郁症患者海马中FTO下调。然而，目前的证据主要来自小规模样本，外周血或脑脊液中的标准化检测方法尚待建立。研究人员假设运动可能通过FTO调控的m⁶A修饰调节神经系统疾病和NP，FTO有潜力作为生物标志物，但这需要进一步的实验室和临床验证。目前的证据主要来自小规模样本，外周血或脑脊液中的标准化检测方法尚待建立。