《Journal of the National Medical Association》：Advances in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的最优管理依赖于全面、个体化且可动态调整的治疗策略。本综述系统总结了COPD当前及新兴的诊疗策略，重点涵盖药理学与非药理学干预措施，旨在缓解症状、减少急性
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）的最优管理依赖于全面、个体化且可动态调整的治疗策略。本综述系统总结了COPD当前及新兴的诊疗策略，重点涵盖药理学与非药理学干预措施，旨在缓解症状、减少急性加重并改善患者生活质量。长效支气管扩张剂仍是药物治疗的基石，对于存在持续性呼吸困难或运动不耐受的大部分患者，长效β?受体激动剂（long-acting β-agonist, LABA）联合长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）的双支扩方案被推荐为初始首选治疗。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）适用于特定表型患者，尤其是频繁急性加重或外周血嗜酸性粒细胞水平升高的群体。三联疗法（LABA+LAMA+ICS）在降低急性加重频率方面获益显著，且在经恰当筛选的患者中可带来生存获益。基于急性加重史、外周血嗜酸性粒细胞计数及症状负荷的个体化治疗策略已成为当代COPD管理的核心。针对2型炎症的新型生物制剂，包括度普利尤单抗（dupilumab）和美泊利珠单抗（mepolizumab），在优化三联吸入治疗后仍有症状的嗜酸性粒细胞表型患者中，显示出减少急性加重的明确疗效。支气管镜介入操作，特别是用于肺减容的支气管内瓣膜置入术，在为严格筛选的患者中可带来肺功能与生活质量的显著改善。尽管取得了上述进展，重大挑战依然存在，尤其在资源有限地区。主要障碍包括指南推荐治疗的获取受限、合并症管理困难、肺康复项目落实不足以及更广泛的卫生体系制约，均持续影响疾病的规范化管理。
引言
慢性阻塞性肺疾病是全球重大健康挑战，波及低收入与高收入国家。2021年全球约2.13亿人罹患COPD，预计至2050年将增至近6亿，其中女性及中低收入国家的增幅最为显著。世界卫生组织将COPD列为全球第四大死因，也是伤残调整寿命年的主要贡献因素，上述趋势凸显了早期诊断和优化治疗策略的紧迫性。近年来对COPD病理生理机制的深入理解推动了基于个体特征的个体化策略发展。研究人员认识到COPD的异质性，目前已可通过外周血嗜酸性粒细胞计数等生物标志物指导表型特异性干预：该指标可预测患者对ICS及生物制剂的治疗反应，其中<100细胞/μL提示ICS获益可能性低，≥300细胞/μL则提示应答可能性高，这种生物标志物驱动的策略是COPD精准医学的重要进展。此外，计算机断层扫描（computed tomography, CT）等诊断技术的进步实现了对气道与肺实质异常的精细表征，进一步指导治疗决策。本综述聚焦COPD治疗的最新进展，涵盖新兴药物、生物制剂及创新介入技术。
当前治疗格局
全球慢性阻塞性肺疾病倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）通过美国国立心肺血液研究所与世界卫生组织合作每年更新循证报告。长效支气管扩张剂——LABA与LAMA——构成COPD维持治疗的基石。GOLD 2026推荐LABA+LAMA联合方案作为有症状患者的首选初始治疗，因其较单药治疗能提供更优的症状控制与急性加重减少效应。ICS的添加需依据急性加重史和外周血嗜酸性粒细胞计数进行选择性决策，三联疗法推荐用于存在急性加重且嗜酸性粒细胞≥300细胞/μL的患者。多项里程碑式临床试验奠定了当前临床实践基础：TORCH试验证实LABA/ICS联合治疗较单药或安慰剂可降低25%的急性加重率与17%的住院率，但ICS会增加肺炎风险；UPLIFT试验支持噻托溴铵（LAMA）早期长期使用以改善症状并降低14%的急性加重率，但对第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV?）下降速率无显著影响；FLAME试验表明对于既往有急性加重史的患者，LAMA/LABA较LABA/ICS能进一步降低急性加重率与肺炎发生率；IMPACT试验显示三联疗法较双联疗法可减少中重度急性加重并改善生活质量，但肺炎风险升高；WISDOM与SUNSET试验则证实，在病情稳定、急性加重风险低的患者中停用ICS不会增加急性加重风险，但若嗜酸性粒细胞>300/μL则停药后急性加重风险上升，为ICS的撤停提供了循证依据。除支气管扩张剂外，口服磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4, PDE-4）抑制剂罗氟司特在重度气流受限、慢性支气管炎及既往有急性加重史的患者中，可提升FEV?并降低17%的中重度急性加重率，但在LABA/ICS背景治疗基础上，仍能进一步减少高危人群的急性加重频率，尤其对既往一年有急性加重史或住院史且嗜酸性粒细胞>300/μL的患者获益更为显著。针对生物制剂，两项III期试验METREX与METREO显示，抗IL-5单抗美泊利珠单抗100 mg每4周皮下注射，可使嗜酸性粒细胞表型的频繁急性加重患者年急性加重率降低18%~20%，但未改善肺功能与生活质量，且300 mg剂量未显示额外获益。靶向IL-4/IL-13通路的度普利尤单抗则在两项III期试验BOREAS与NOTUS中表现优异：在基线血嗜酸性粒细胞>300细胞/μL、接受稳定三联治疗的频繁急性加重患者中，300 mg每2周皮下注射可分别降低30%与34%的年急性加重率，并显著提升FEV?、改善症状与生活质量，安全性与安慰剂相当。支气管镜肺减容领域，EMPROVE与LIBERATE试验证实，支气管内瓣膜置入术可在严重异质性肺气肿伴明显过度充气的患者中实现FEV?、呼吸困难及生活质量的持续改善，获益可持续24个月，但气胸是最主要的严重不良事件。
新兴吸入外药物治疗
尽管LABA、LAMA与ICS奠定了COPD治疗的基础，但治疗反应异质性、不良反应及持续的急性加重风险仍推动着新型疗法的研发。罗氟司特作为口服PDE-4抑制剂，虽在抗炎与改善肺功能方面有效，但腹泻、恶心、体重减轻及精神神经系统不良反应限制了其广泛应用。恩塞芬汀（ensifentrine）作为新型吸入型PDE-3/PDE-4双重抑制剂，兼具支气管扩张与抗炎作用，通过标准喷射雾化器给药。ENHANCE两项III期试验显示，在中重度COPD患者中每日两次雾化吸入恩塞芬汀治疗24周，可显著改善FEV?，降低急性加重率并延长首次急性加重时间，生活质量与呼吸困难亦有改善，耐受性良好。该系统评价与荟萃分析结果支持上述结论，恩塞芬汀已于2024年6月获FDA批准用于成人COPD维持治疗，并被纳入2026版GOLD报告，作为现有维持治疗效果不佳者的附加治疗，但其雾化给药方式较干粉或定量吸入器在临床便捷性上存在局限。
生物制剂在COPD中的应用
传统观念认为COPD以中性粒细胞炎症为主，但嗜酸性粒细胞炎症在特定亚群中发挥重要作用。外周血嗜酸性粒细胞升高与急性加重风险增加相关，而ICS可降低该风险，这推动了针对2型炎症的生物制剂研发。抗IL-5受体α单抗贝那利珠单抗虽在机制上可诱导嗜酸性粒细胞耗竭，但在COPD临床试验中未能达到主要终点，目前仅获批用于重度嗜酸性粒细胞哮喘。相比之下，美泊利珠单抗可降低嗜酸性粒细胞炎症患者的急性加重率，但获益程度与基线嗜酸性粒细胞水平正相关，低嗜酸性粒细胞患者获益有限，且未观察到肺功能、症状或生活质量的持续改善。度普利尤单抗通过阻断IL-4受体α抑制IL-4与IL-13信号通路，在III期试验中展现出优于抗IL-5类药物的疗效，提示COPD的2型炎症涉及超越嗜酸性粒细胞浸润的多维病理生物学过程，IL-4与IL-13驱动的黏液高分泌、气道重塑与纤维化可能是其疗效更佳的机制基础。目前，靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）的替泽帕鲁单抗（tezepelumab）、抗IL-33的伊特帕金单抗（itepekimab）等新药正在研究中，将进一步细化COPD的精准治疗路径。
支气管镜介入进展
尽管药物治疗不断进步，许多COPD患者仍存在显著症状与高急性加重风险，支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction, BLVR）已成为严重肺气肿伴过度充气患者的重要选择。BLVR技术包括蒸汽消融、密封剂、线圈等，其中单向支气管内瓣膜应用最广泛，通过阻断病变肺段吸气气流减少过度充气，改善呼吸力学。目前尚无头对头研究直接比较Spiration Valve System与Zephyr Endobronchial Valve，但后者在均质性肺气肿中的疗效已获证实，是该人群的首选。近期研究正逐步扩展患者筛选标准：慢性高碳酸血症曾被视为禁忌证，但现有数据显示瓣膜置入后患者FEV?、残气量及6分钟步行距离显著改善，约40%患者血气恢复正常，基线二氧化碳分压>45 mmHg者降幅尤为明显；弥散量极低（DLCO<20%）既往被列为高风险排除标准，但小规模研究及注册分析显示该类患者术后肺功能、运动耐量与生活质量仍可获益；中度过度充气（残气量150%~175%）患者接受瓣膜治疗后，疗效与重度过度充气者相当。上述发现提示传统筛选标准可能过于严格，只要存在明确靶肺叶，扩展至中度过度充气、高碳酸血症及低弥散量人群具有可行性。患者满意度调查显示90%的患者对BLVR满意并愿意推荐他人，行走能力与日常生活活动能力的改善是满意度的主要驱动因素。此外，BLVR还可能带来肺外获益，包括体重指数提升、骨骼肌重塑、右心室舒张充盈与每搏输出量增加、骨量减少与骨质疏松减轻，甚至肺动脉高压的潜在改善。术后靶肺叶不张的形成及重度过度充气患者的生存获益也已得到观察，术后患者急性加重与呼吸衰竭发生率显著低于常规护理人群。除支气管内瓣膜外，靶向肺去神经术、气道支架技术等新型介入手段亦在探索中，旨在通过降低副交感神经张力改善气道力学，但目前临床证据仍有限。
肺康复与数字健康技术
肺康复可改善COPD患者的症状、运动耐量及生活质量，并降低医疗资源利用，2026版GOLD报告推荐高症状负荷（B组）或有急性加重史（E组）的患者接受肺康复。远程康复的疗效与中心康复相当，长期远程康复与无监督家庭跑台训练均可有效提升运动能力、改善健康状况并减少住院，且成本效益良好。然而，医保覆盖不足、交通障碍及衰弱导致的不完成率仍限制其可及性。可穿戴设备与移动健康应用可实现实时监测、急性加重早期识别与个性化反馈，赋能患者主动参与自我管理。
COPD临床试验的挑战
COPD试验设计面临多重困境：缺乏早期筛查推荐导致入组多为晚期患者，长期进展研究成本高昂；疾病异质性使得结局预测复杂化；现有生物标志物可靠性不足，外周血嗜酸性粒细胞计数虽可指导ICS使用但存在局限，缺乏验证性生物标志物限制了靶点开发与终点选择；绝大多数患者合并多种疾病，且发病早于普通人群，这些合并症既混淆症状相关终点，又常成为临床试验的排除标准；现有指南制定试验多纳入高吸烟暴露人群，但中低收入国家中超过50%的COPD归因于生物质燃料等非吸烟暴露，该群体的治疗反应数据匮乏；试验代表性不足问题突出，真实世界队列中仅44%的COPD患者符合主流试验的入组标准，被排除者急性加重更频繁、死亡更早，种族、民族与性别多样性缺失进一步削弱证据的外部有效性，可能导致治疗推荐在不同人群中的适用性差异。因此，亟需推动更具代表性的试验设计，并在指南框架中纳入针对弱势群体的证据缺口说明。
未来方向
COPD管理正向个体化医学加速转型。上游上皮细胞因子与警报素靶向药物成为研发热点，抗IL-33与抗TSLP药物有望实现比单一细胞因子阻断更广泛的2型炎症调控，更长半衰期的IL-5通路抑制剂也在开发中以提升用药便利性与依从性。支气管镜领域，除现有瓣膜技术外，靶向肺去神经术与气道支架技术的探索将持续深化，旨在进一步拓展介入治疗的适用边界。总体而言，COPD诊疗正处于快速演进阶段，需在推进技术创新的同时，着力解决可及性、患者筛选与长期疗效验证等核心问题，最终通过精准分型与卫生体系支持，实现全人群的疾病负担减轻与预后改善。
