《Annals of Neurology》：Blood Biomarkers of Alzheimer's Disease and Patterns of Structural Brain Changes in the Community
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研究人员旨在调查社区居住的老年人中阿尔茨海默病（AD）相关血液生物标志物与脑体积和脑血管负荷变化之间的关联。研究人员纳入了一项基于瑞典人群的研究中361名无痴呆参与者，其简易精神状态检查（MMSE）评分≥27且无既往脑血管事件。在基线时检测了血液磷酸化tau2
研究人员旨在调查社区居住的老年人中阿尔茨海默病（AD）相关血液生物标志物与脑体积和脑血管负荷变化之间的关联。研究人员纳入了一项基于瑞典人群的研究中361名无痴呆参与者，其简易精神状态检查（MMSE）评分≥27且无既往脑血管事件。在基线时检测了血液磷酸化tau217（p-tau217）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。在基线及3年和/或6年后进行了脑磁共振成像（MRI）。采用线性混合模型检验AD相关血液生物标志物与总脑组织体积（TBTV）、侧脑室、海马、杏仁核体积及白质高信号（WMHs）变化之间的关联。在随访期间，较高的p-tau217与海马体积（β*年=-0.047，95%置信区间[CI]=-0.077至-0.018）和杏仁核体积（β*年=-0.064，95%CI=-0.105至-0.022）更快丢失相关。升高的GFAP与更快的TBTV下降（β*年=-0.040，95%CI=-0.059至-0.021）、脑室扩大（β*年=0.028，95%CI=0.013至0.042）和海马萎缩（β*年=-0.038，95%CI=-0.064至-0.013）相关。NfL水平较高的参与者表现出更陡的TBTV下降、脑室扩大、海马和杏仁核萎缩以及更快的WMH积累。在排除基线时存在轻度认知障碍的参与者后，结果基本一致。在认知未受损的老年人中，血液p-tau217升高与AD特异性脑区更快萎缩相关，而NfL和GFAP与更广泛的萎缩相关，且NfL还与加速的WMH积累相关。这些发现表明，AD相关血液生物标志物可能已在早期阶段捕获不同的痴呆相关结构性脑变化。ANN NEUROL 2026
**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（AD）的病理改变及相关神经退行过程可通过血液生物标志物进行无创检测，其中磷酸化tau217（p-tau217）被认为是AD病理的特异性标志物，而神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）则反映神经元损伤和星形胶质细胞激活，但特异性较低。尽管这些标志物与认知下降和痴呆风险增加相关，但现有证据多来自临床队列，对于社区居住的认知未受损老年人，它们与结构性脑改变（尤其是纵向变化）的关联尚不明确。脑结构变化（如萎缩和血管损伤）通常在痴呆临床症状出现前数年就已发生，因此明确AD相关血液标志物是否能在早期阶段捕获这些变化，对理解疾病进程和早期干预至关重要。本研究基于瑞典国家老龄化与护理研究（SNAC-K）的MRI子研究，旨在探讨p-tau217、NfL和GFAP与全球及区域脑萎缩、脑血管负荷（白质高信号[WMH]体积）纵向变化之间的关联。
**研究概述与结论**
研究人员从SNAC-K队列中纳入361名无痴呆、无脑血管事件、MMSE≥27的社区老年人，检测基线血清p-tau217、NfL和GFAP水平，并在基线、3年及6年后进行1.5T MRI扫描。采用线性混合模型分析各标志物与脑体积（总脑组织体积[TBTV]、侧脑室、海马、杏仁核、内侧颞叶萎缩[MTA]评分）及WMH体积变化的关联。结果发现：高p-tau217与海马和杏仁核体积更快丢失相关（AD特异性区域）；高GFAP与TBTV下降、脑室扩大及海马萎缩相关；高NfL则与更广泛的萎缩（TBTV、脑室、海马、杏仁核）及更快的WMH积累相关。这些关联在排除基线MCI或随访期痴呆患者后仍一致。研究发表于《Annals of Neurology》。
**主要关键技术方法**
- 基于瑞典斯德哥尔摩Kungsholmen区SNAC-K队列的MRI子研究（基线2001-2004年，随访3/6年），排除卒中、痴呆、MMSE<27者。
- 血清p-tau217、NfL、GFAP采用Simoa试剂盒检测，并依据先前研究确定的10年全因痴呆预测最佳截断值二分类（高/低）。
- 1.5T MRI扫描获取T1加权和FLAIR图像，经SPM12、FreeSurfer、ALVIN工具箱及AVRA（人工智能辅助MTA评分）提取体积指标，WMH由资深分析师手动勾画。
- 线性混合模型（随机截距+随机斜率）评估基线标志物与脑体积及WMH纵向变化的关系，校正年龄、性别、教育、慢性病、BMI、贫血及APOE ε4携带状态。敏感性分析包括连续变量建模、排除基线MCI或随访期痴呆者。
**研究结果**
**1. AD相关血液生物标志物与MRI神经退行性变标志物的关联**
- 基线时，高GFAP与较大侧脑室体积（β=0.253, 95%CI=0.042-0.464）和较小海马体积（β=-0.196, 95%CI=-0.392至0.000）相关。
- 纵向随访中，高p-tau217与海马（β*年=-0.047, 95%CI=-0.077至-0.018）和杏仁核（β*年=-0.064, 95%CI=-0.105至-0.022）体积更快丢失相关。
- 高GFAP与更陡的TBTV下降（β*年=-0.040, 95%CI=-0.059至-0.021）、脑室扩大（β*年=0.028, 95%CI=0.013-0.042）和海马萎缩（β*年=-0.038, 95%CI=-0.064至-0.013）相关。
- 高NfL与所有上述变化相关：TBTV下降（β*年=-0.053, 95%CI=-0.074至-0.033）、脑室扩大（β*年=0.030, 95%CI=0.014-0.045）、海马萎缩（β*年=-0.068, 95%CI=-0.095至-0.041）和杏仁核萎缩（β*年=-0.070, 95%CI=-0.109至-0.031）。
- MTA评分变化模式与海马体积一致，高p-tau217、NfL和GFAP组评分增长更快。
- 调整APOE ε4或排除基线MCI/随访期痴呆后结果稳健。
**2. AD相关血液生物标志物与WMH体积的关联**
- 仅高NfL与更快的WMH积累相关（β*年=0.033, 95%CI=0.002-0.063），其他标志物未见显著关联。
- 排除基线MCI后该关联减弱但点估计相似，排除随访期痴呆后仍显著。
**讨论与结论**
在认知未受损的社区老年人中，AD相关血液标志物显示出不同的脑结构变化模式：p-tau217特异性指向AD相关区域（海马、杏仁核）萎缩，而NfL和GFAP与更广泛的脑组织丢失及脑室扩大相关，且NfL还反映了血管病理负担（WMH积累）。这些纵向关联在基线时并不显著，可能因选中样本健康度高、脑结构变异小，且存在生存偏倚。研究优势在于人群基础、纵向MRI设计及多标志物评估，首次纳入p-tau217探讨其与纵向MRI变化的关联。局限性包括1.5T MRI灵敏度有限、仅分析部分脑区及WMH指标、血清样本可能浓度较低。结论：认知未受损的老年人中，高水平的AD相关血液标志物可检测到更快的神经退行性和血管性脑改变进展，p-tau217反映早期AD特异性损伤，NfL和GFAP反映更广泛的病理过程，NfL尤其与脑血管负荷相关。这些发现有助于社区风险分层和早期预防干预时机选择。
