《Neuroprotection》：Global trends in epilepsy and the Chinese experience: Epidemiological transitions, underlying mechanisms, and integrated strategies (1990–2021)
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癫痫是一项全球公共卫生挑战，其疾病负担分布深刻揭示了健康不平等模式。基于全球疾病负担研究2021（GBD 2021）数据，本综述构建了一个涵盖生物决定因素、卫生系统绩效和健康社会决定因素的三维分析框架。过去三十年来，尽管全球癫痫患者的绝对数量持续增加，但年龄标
癫痫是一项全球公共卫生挑战，其疾病负担分布深刻揭示了健康不平等模式。基于全球疾病负担研究2021（GBD 2021）数据，本综述构建了一个涵盖生物决定因素、卫生系统绩效和健康社会决定因素的三维分析框架。过去三十年来，尽管全球癫痫患者的绝对数量持续增加，但年龄标准化死亡率已大幅下降。然而，87.9%的相关伤残调整生命年（DALYs）集中在低收入和中等偏低收入国家（LMICs）。中国约有900-1000万癫痫患者，面临着三重差距，包括地区差异、城乡差距和卫生系统层级障碍：西部省份的死亡率约为东部地区的九倍；农村地区的治疗缺口达到60%-90%；分级诊疗体系中初级保健能力的不足造成了病例识别和转诊的瓶颈。同时，疾病谱正在经历深刻转变，老年人中风后癫痫的负担日益增加，而包括儿童和妇女在内的特殊人群仍然面临持续挑战。尽管中国在降低死亡率和建立三级癫痫中心网络方面取得了显著成就，但多种相互作用因素导致受影响的个体陷入贫困、疾病和污名的恶性循环。未来的工作需要与世界卫生组织《癫痫及其他神经系统疾病跨部门全球行动计划2022-2031》（IGAP）保持一致，制定精准防控策略，从而为全球癫痫治理贡献中国经验。
1 全球癫痫负担的演变格局
1.1 总体规模与流行病学趋势
过去三十年间，全球癫痫负担呈现复杂演变模式。根据GBD 2021最新数据，全球约有5170万（95%不确定性区间[UI] 4490-5890）活动性癫痫患者（患病率0.7%），其中特发性癫痫（国际抗癫痫联盟[ILAE] 2017分类中的遗传性全面性癫痫）约2420万例，继发性癫痫（ILAE 2017分类中的结构性/代谢性癫痫）约2750万例。1990年至2021年，全球人口增长和老龄化导致癫痫绝对人数显著增加，但年龄标准化指标的变化显示病因异质性。特发性癫痫的年龄标准化患病率上升6.9%（95% UI -9.7%-25.5%），发病率上升12.3%（95% UI -4.8%-32.6%）；继发性癫痫的年龄标准化患病率上升14.5%（95% UI 5.3%-25.5%），成为总体患病率上升的主要驱动因素。人口老龄化正在重塑全球癫痫流行病学特征：60岁以上人群特发性癫痫年龄标准化发病率增加26.6%，患病率增加20.0%，且预计将持续增长至2035年，年均增长率分别约为1.6%和1.3%。全球癫痫负担在年龄分布上呈双峰模式，0-14岁儿童发病率最高，>70岁成年人死亡率最高。性别差异方面，男性各项指标均显著高于女性。
1.2 死亡率改善与地理不平等
与患病率上升趋势形成鲜明对比，癫痫相关死亡和伤残调整生命年（DALYs）显著改善。1990年至2021年，全球特发性癫痫年龄标准化死亡率从2.07/10万降至1.74/10万，下降15.8%（95% UI 下降22.8%-8.8%）；年龄标准化DALY率从208.08/10万降至177.85/10万，下降14.5%（95% UI 下降24.2%-4.2%）。2021年，特发性癫痫导致全球约14万例死亡和1387.8万DALYs。这一改善主要归因于抗癫痫发作药物（ASMs）可及性提高、诊疗系统改进以及新型治疗方法的运用。然而，进步分布极不均衡：年龄标准化DALY率与社会人口指数（SDI）呈强负相关，2021年高达87.9%（95% UI 86.2%-89.2%）的癫痫DALY负担集中在低收入和中等偏低收入国家（LMICs）。东撒哈拉以南非洲的年龄标准化DALY率高达423.5/10万，而西欧约为135.0/10万，揭示出3.14倍的梯度差异。
1.3 治疗缺口与全球挑战
尽管流行病学指标改善，但全球癫痫治疗缺口仍然巨大，造成数据进步与临床实践滞后的显著差距。据世界卫生组织，低收入国家约75%的活动性癫痫患者未得到必要治疗，LMICs公立医疗机构中仿制ASMs平均可及性低于50%。这一缺口直接导致LMICs癫痫标准化死亡率是高收入国家的六倍。癫痫在全球疾病负担中排名第五，是世界上最常见的神经系统疾病之一，持续构成重大公共卫生挑战。癫痫防控亟需从提高认知转向改善治疗可及性，通过加强卫生系统效率、降低药物经济障碍和消除社会污名化，将流行病学数据的改善转化为切实的临床获益。
2 中国癫痫流行病学：特征与挑战
2.1 全国负担与流行病学转变
中国目前约有900-1000万癫痫患者，占全球约五分之一，是癫痫负担最重的国家之一。基于GBD 2021数据，2021年中国特发性癫痫年龄标准化发病率（ASIR）为28.2/10万，年龄标准化患病率（ASPR）为214.7/10万，年龄标准化死亡率（ASMR）为0.8/10万，年龄标准化DALY率（ASDR）为101.4/10万。与1990年相比，发病率上升26.1%（95% UI -9.6%-72.5%），患病率上升13.4%（95% UI -18.7%-59.1%），而死亡率大幅下降56.6%（95% UI -62.9%至-46.0%），DALY率下降43.2%（95% UI -56.1%至-25.3%），反映中国在降低癫痫过早死亡和残疾方面取得显著成就。然而，这些成就背后隐藏着深刻的流行病学转变。性别分布上，中国呈现一致的“男性过多”模式，差异普遍超过全球平均水平。2021年，中国男性ASIR、ASPR、ASMR和ASDR分别为22.6/10万、216.4/10万、0.87/10万和94.1/10万，男性超额率分别为10.2%、17.1%、61.1%和33.1%。与全球相比，中国在死亡率（61.1% vs 41.5%）和患病率（17.1% vs 9.6%）上的性别差异更为突出。年龄分布上，不同于全球典型的儿童高尖峰、深谷和老年陡峭峰模式，中国年龄特异性癫痫分布呈现“儿童低平峰、浅宽过渡带、老年缓坡”特征。儿童期峰值较低且向青少年期偏移，青壮年患病率下降幅度缓和，形成宽浅过渡带，老年上升趋势相对平缓。年龄特异性死亡率和DALY率进一步揭示：中国各年龄组指标均显著低于全球平均水平，5岁以下儿童下降最为明显，反映早期诊断和儿童保健体系的进步；但随年龄增长，中国与全球平均水平的差距缩小，中年期（45-59岁）死亡率约为全球水平的50%，提示共病管理和连续性护理存在潜在薄弱环节；进入老年后，相对差距进一步缩小，凸显老年癫痫患者面临的共病多重性和照护资源不足等实际困难。这种“儿童防控成效显著，中老年负担相对突出”的年龄分布模式，预示着随着人口老龄化加速，癫痫负担重心正不可逆地向老年人群转移。
2.2 中国内部的三重不平等差距
2.2.1 区域差距：民族、地理与发展水平的交织
根据GBD 2019省级分析，2019年西部省份如西藏（4.26/10万）、青海（1.80/10万）和云南（1.30/10万）的年龄标准化死亡率全国最高，而广东（0.48/10万）、浙江（0.56/10万）和上海（0.57/10万）最低，最高与最低相差约九倍。这一差距不仅反映经济发展水平差异，还深深植根于多民族地区的独特流行病学特征。例如，青藏高原癫痫标准化患病率高达438.85/10万，DALY率为400.55/10万，均为全国最高，与高海拔缺氧环境、寄生虫感染和饮酒模式密切相关。癫痫DALY率随省级SDI升高显著下降，表明疾病负担集中于欠发达西部地区。资源配置上，全国90%以上的癫痫中心位于三级医院且主要分布在东部，导致西部专科资源严重匮乏，形成“负担最重地区可及性最差”的悖论。医疗可及性与质量指数（HAQ）进一步揭示：北京为91.5，而西藏仅为48，凸显东西部差距。
2.2.2 城乡差距：二元结构下的治疗缺口
中国农村地区癫痫治疗缺口可达60%-90%，资源有限地区如西藏接近100%，远超城市。在诊断和诊疗服务可及性方面，中国社区卫生机构无权确诊癫痫，确诊通常需由二级或三级医院神经科医生完成，并依赖脑电图和神经影像学检查。这种集中化诊断路径导致农村患者显著延迟。尽管癫痫已被纳入国家基本公共卫生服务项目，但基层实施仍不充分，村医缺乏识别可疑病例的动机和临床能力，许多患者未被初级照护系统发现。经济上，农村患者面临的灾难性卫生支出风险显著高于城市；受罕见癫痫综合征影响的家庭，年均直接医疗费用可达数万元。社会经济地位低的患者普遍存在诊断延迟、治疗不规范和失访率高的问题。
2.2.3 层级差距：基层首诊政策下的能力不足
尽管中国自2015年实施分级诊疗改革，但癫痫照护仍集中于上级医院，基层能力不足构成系统性障碍。在诊疗能力方面，基层医疗卫生机构普遍缺乏脑电图（EEG）判读、神经影像学和手术评估能力。癫痫专科联盟覆盖有限，双向转诊制度流于形式。西南农村地区研究显示，63.2%的村医能正确识别儿童癫痫，但仅1.68%能同时提供适当用药和正确转诊。药物可及性方面，新型ASMs在国家医保目录内外存在显著差异，西部农村患者常面临“无药可用或有药可用但无力负担”的困境。共病管理方面，抑郁和焦虑等精神共病的识别率和干预覆盖在基层严重不足。
3 癫痫负担的多维驱动因素
3.1 生物学与人口学基础
GBD 2021将继发性癫痫归类为包含可预防性结构病因，包括围产期脑损伤、卒中、创伤性脑损伤和中枢神经系统感染。ILAE预防工作组基于人群的估计表明，这些可预防病因在高收入国家和低收入国家均约占癫痫患者的25%。在中国，随着围产期保健、感染控制和损伤预防的改善，这些可预防病因的相对贡献逐渐下降，而卒中和神经退行性疾病的比例持续增加。近期一项涵盖超过8万卒中幸存者的荟萃分析显示，卒中后癫痫或发作的累积发生率约为5%-10%，皮质受累、严重卒中和早期发作被确定为独立危险因素。此外，痴呆（尤其是阿尔茨海默病）患者发生癫痫的风险显著高于年龄匹配的非痴呆人群，使痴呆与卒中共同成为老年人癫痫的两大结构性基础。人口老龄化和人口增长是重塑中国疾病谱从传染性疾病向慢性非传染性疾病和神经系统疾病转变的根本驱动因素。基于全国人口普查和抽样调查的多项预测研究显示，中国≥60岁人口比例将在2035年左右接近或超过30%，并在2050年进一步攀升。在此人口学和流行病学背景下，老年癫痫患者绝对数量预计将持续增加，推动疾病谱从以儿童为主向以老年为主转变。因此，癫痫防控策略需主动将老年常见神经系统疾病（如卒中、痴呆）的管理纳入一级和二级预防框架。
3.2 卫生系统可及性与照护质量
卫生系统绩效的地区差异是三重差距形成的制度性机制。在专科人力资源配置方面，中国存在显著区域不平衡：一线城市每10万人口神经科医生数超过5人，而西部农村地区低于0.5人，西藏部分县缺乏经过正规培训的癫痫照护提供者。尽管中国建立了基本药物制度，但新型ASMs的可及性受其是否纳入国家医保目录的限制。西部农村患者常面临“药物可用但无力负担”或缺乏标准化处方渠道的情况。这一障碍虽与老挝等低收入国家的供应短缺性质不同，但同样阻碍标准化治疗的广泛采用，构成约63%治疗缺口的重要制度因素。共病管理方面，基层医疗机构对抑郁和焦虑等精神共病的识别率和干预覆盖仍不足，仅约三分之一患者接受共病筛查，心理干预的覆盖更低。这一差距不仅显著降低患者生活质量，还增加医疗费用和死亡风险，形成癫痫、共病与不良预后的恶性循环。
3.3 社会经济因素与污名化
社会经济因素通过多种途径加剧卫生系统差距，从而放大癫痫负担。癫痫与贫困之间存在恶性循环：疾病导致失业、教育机会受限和生产力下降，而贫困限制治疗可及性和照护质量。社会污名化作为独立于经济因素的非制度性障碍，对就医行为构成重大阻碍。约89%的患者报告体验到实际污名（felt stigma），这与世界卫生组织强调的污名化构成就医主要障碍相呼应。这种文化障碍导致患者隐瞒病情、延迟就医和社会孤立，即使经济条件充足的患者也可能避免正式诊断和治疗。此外，社会经济地位通过影响就医时机、治疗依从性和照护质量显著影响癫痫结局。低社会经济地位患者普遍存在诊断延迟、治疗不规范和失访率高，导致疾病控制不佳和并发症增加。生物风险、卫生系统差距和社会经济劣势的相互作用，为西部农村地区和基层就医患者创造了多重叠加脆弱性，使其陷入贫困、疾病和污名化的自我维持循环。
4 特殊人群的癫痫负担：特征与挑战
4.1 老年发病性癫痫的流行病学转变与共病管理
随着中国人口结构深刻老龄化，癫痫流行病学特征显著转变。全球和发达国家数据显示，>65岁人群癫痫发病率显著高于中年人，约为70-150/10万人年，增加2-3倍。结构性病因在老年新发癫痫中占主导地位，卒中最常见，占不同研究病例的5%-23%。阿尔茨海默病患者发生癫痫的风险显著增加。脑肿瘤和代谢性脑病也占一定比例。临床上，老年癫痫常表现为非典型非惊厥性发作（如短暂意识模糊或不明原因跌倒），导致误诊率高，常被误诊为短暂性脑缺血发作、痴呆或晕厥，确诊时间常延迟数月。多药合用在此年龄段常见，增加药物相互作用风险。酶诱导型ASMs（如卡马西平、苯妥英）可降低新型口服抗凝药（NOACs）的暴露，并可能减弱他汀类药物的疗效。此外，癫痫发作增加老年人跌倒和骨折风险，并与认知下降呈双向关系，可能加速认知障碍进展。老年发病性癫痫的流行病学特征和共病管理复杂，需要个体化诊断治疗策略和多学科协作。
4.2 儿童癫痫的持续挑战：从围产期到神经发育
儿童癫痫的年发病率在不同地区和研究中差异较大。随着围产期保健改善，缺氧缺血性脑病等获得性结构性病因比例下降，而遗传性病因和先天性结构异常的相对贡献增加。神经发育障碍是儿童癫痫的主要共病，总体共病率30%-50%，其中注意力缺陷/多动障碍（ADHD）患病率约30.7%，自闭症谱系障碍（ASD）影响5%-39%的患者。药物难治性癫痫儿童认知障碍普遍存在，高比例患者智商（IQ）低于70，反映严重认知残疾风险。长期随访研究显示，认知障碍与社会功能受损密切相关，如IQ≥70的患者20年后就业率接近一般人群，而IQ<70的患者就业率显著降低。围产期缺氧缺血性脑病是新生儿惊厥和早发性癫痫的重要原因，其严重脑损伤背景与后续神经发育结局和癫痫风险密切相关，而孤立性急性症状性发作的负担与长期预后相关性较弱。儿童癫痫尤其是伴有神经发育障碍的病例，诊断和治疗挑战复杂，早期精准诊断、综合管理和长期支持对改善认知和社会功能结局至关重要。
4.3 女性癫痫：独特的生命历程挑战与综合管理
经期性癫痫的患病率因诊断标准而异，严格定义下约影响三分之一育龄期女性患者。女性癫痫患者生育率较一般人群低20%-40%，归因于疾病本身、心理社会因素以及丙戊酸的生殖内分泌副作用。妊娠期癫痫发作恶化的风险可能低于预期，但未使用拉莫三嗪的患者恶化率达42.6%。丙戊酸的致畸风险显著：单药治疗畸形率6.2%-10.9%，神经管缺陷风险1%-2%。围产期管理需精细优化，约31.8%的妇女在妊娠期尝试停用ASMs，但妊娠早期停药者发作恶化风险显著增加。母乳喂养的安全性因药物而异：卡马西平相对婴儿剂量（RID）约5%-6%，安全性良好；丙戊酸RID约21%，但多数婴儿血清浓度低于定量下限；拉莫三嗪RID约29%，需监测婴儿血清浓度。女性癫痫患者产后抑郁患病率25%-35%，较一般人群增加2-3倍。长期慢性ASM暴露的不良影响已明确：酶诱导型ASMs使骨折风险增加约1.5-2.2倍，年骨密度下降率1.8%-2.6%；丙戊酸相关多囊卵巢综合征发生率10%-26%，较一般人群增加2-3倍。
4.4 罕见癫痫综合征：诊断挑战与灾难性家庭负担
罕见癫痫综合征（RES）主要包括Dravet综合征（DS）、Lennox-Gastaut综合征（LGS）和其他发育性癫痫性脑病（DEEs），尽管各自不常见，但疾病负担极重。诊断延迟是其特征：58.4%的DS患者诊断延迟超过1年，14.4%延迟超过6年；72.7%至少经历一次误诊，最常见为热性惊厥或全面性癫痫。欧洲数据显示LGS平均诊断延迟约12.3个月。治疗抵抗是核心特征：挪威基于人群的研究显示DS无发作率为0%；临床试验中，大麻二酚（CBD）治疗组完全无发作率为3.1%；LGS即使采用多模式治疗，持续5年以上无发作率仅为16.5%。RES导致的灾难性家庭负担巨大：美国DS患者年均直接医疗费用为11,048-77,914美元，间接照护者损失估计为19,000-20,000美元/年；DS照护者抑郁患病率47%-70%，焦虑影响52.8%的普通癫痫照护者。中国成人癫痫照护者焦虑和抑郁患病率分别为29.58%和28.17%。波士顿儿童医院数据显示DS平均基因诊断延迟43个月，缺乏早期癫痫持续状态表现、需要语言翻译服务或由医疗补助计划（Medicaid）保险的患者延迟更长。诊断延迟、治疗抵抗和多重共病的叠加，为患者和家庭带来难以承受的负担，亟需建立快速基因诊断路径和加强社会支持系统。
5 未来防控策略的综合框架
5.1 构建全链条精准预防体系
未来癫痫防控策略应以世界卫生组织《癫痫及其他神经系统疾病跨部门全球行动计划2022-2031》（IGAP）为指导。该计划确立了五大核心战略目标：提高政策优先级和治理、提供有效及时的诊疗服务、实施促进和预防策略、加强研究和创新、强化癫痫公共卫生应对。结合中国公共卫生实践，可构建覆盖风险防控、早期干预和长期管理的全链条策略。风险防控层面，建议将癫痫预防纳入现有卒中防控、伤害预防和围产期保健规划，重点关注可改变危险因素如卒中和创伤性脑损伤，从源头降低癫痫发病率。早期识别和干预层面，应加强卒中、严重创伤性脑损伤后癫痫风险的临床研究，探索SeLECT和CAVE等预测模型以及脑电图（EEG）生物标志物的临床适用性，为未来风险分层和个体化监测提供证据。长期管理层面，应加强共病筛查和管理路径，重点提高精神障碍和认知障碍的识别率及干预覆盖，改善患者长期预后。
5.2 通过数字化转型重塑诊疗服务体系
数字技术具有弥合癫痫诊疗缺口的潜力，但在资源有限环境中的有效性仍有待验证。一方面，可探索性推进远程医疗和人工智能应用，如区域性远程EEG判读试点和AI辅助诊断验证研究，将专科服务延伸至基层和偏远地区。另一方面，应借鉴中国抗癫痫协会主导建设的行业三级癫痫中心网络经验。截至2025年，该网络已涵盖526个中心，包括45个三级、259个二级和222个初级设施，通过分级诊疗、双向转诊和质量控制优化资源配置。该模式的经验可在全球癫痫防控合作框架内分享，但任何适应均需全面评估接受国的卫生系统能力、基础设施、政策法规环境和文化适宜性，避免直接移植。
5.3 实施以公平为中心的健康融入所有政策策略
癫痫防控应嵌入健康社会决定因素框架，推动多部门协作行动。首先，加强经济保护，优化医保方案中ASMs的报销政策，改善新型药物可及性，研究重症患者费用分担机制以减轻经济负担。其次，保障患者权利，倡导教育和就业领域的反歧视措施，探索维权渠道。第三，减少社会污名化，支持循证公众教育倡议。最后，建立支持网络，为患者及其家庭提供多维度援助服务，打破疾病、贫困和污名的负向循环。
6 结论与全球建议
癫痫负担在全球和区域的分布差异是评估健康公平的关键指标。本分析表明，中国在降低癫痫死亡率和构建三级癫痫中心网络方面取得了显著进展，但仍面临疾病谱加速老龄化、三重不平等差距叠加效应以及特殊人群服务短板等结构性挑战。为推进全球癫痫防控，本文提出三项建议：第一，将癫痫防控纳入国家非传染性疾病战略，根据WHO IGAP目标设立国别目标，并逐步加强数据监测系统；第二，通过WHO技术合作机制，在全面评估接受国卫生系统能力和文化适应性前提下，支持将中国三级癫痫中心网络经验向LMICs转移；第三，在IGAP框架下推动政府、学术机构、民间社会组织和患者群体的协同行动，通过风险因素控制、诊疗优化和社会决定因素干预，加速实现降低癫痫负担和改善患者生活质量的目标。中国癫痫防控经验表明，在快速人口老龄化、区域发展不平衡和多民族共存的复杂背景下，通过加强基层能力、优化资源配置和消除社会污名化，仍可显著降低疾病负担。这一经验可为某些LMICs提供参考，并为全球癫痫治理从提高认知向改善治疗可及性的转变贡献中国方案。
