《Nature Medicine》：Integrated care pathway in individuals with Long COVID: STIMULATE-ICP, a cluster-randomized, phase 3 trial
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将多学科护理计划整合到整合护理路径（ICPs）中对于多种长期疾病具有可扩展性、普适性和有效性，但尚未在长新冠（LC）中进行评估。研究人员的3期、集群随机化、多中心临床试验调查了ICP干预措施对LC的有效性。在英格兰的6个国家卫生服务（NHS）LC诊所招募了≥1
将多学科护理计划整合到整合护理路径（ICPs）中对于多种长期疾病具有可扩展性、普适性和有效性，但尚未在长新冠（LC）中进行评估。研究人员的3期、集群随机化、多中心临床试验调查了ICP干预措施对LC的有效性。在英格兰的6个国家卫生服务（NHS）LC诊所招募了≥18岁患有LC的成年人，这些诊所具有专门的ICPs。干预组为：（i）多器官磁共振成像（MRI；Coverscan），（ii）数字康复（与COVID康复共存），（iii）多器官MRI和数字康复，以及（iv）既非多器官MRI也非数字康复（常规护理）；在初级保健网络（PCN）层面进行集群随机化，以在该地区提供“标准护理”干预措施。主要终点是12周时的平均疲劳评估量表（FAS）评分。次要终点包括24周时的FAS评分以及12周和24周时的EQ-5D-5L视觉评估量表。来自分配PCN的1,152名参与者同意数据收集，122个PCN集群被分配到多器官MRI（33个PCN）、数字康复（32个PCN）、“两者”（27个PCN）和“均无”（30个PCN）组。各组基线FAS相当（平均35.8，标准差8.21，66.4%为女性）。总体而言，所有组均达到主要结局，12周时评分改善4.5分，降至31.3（标准差9.31）。与常规护理相比，多器官MRI组12周FAS的影响为-0.18（95%置信区间-0.72, 1.09；P=0.69）；数字康复组为-0.53（-1.42, 0.36；P=0.25）；两者交互作用为-0.17（-1.06, 0.72；P=0.71）。其他干预措施与常规护理的绝对差异较小。没有与ICP干预相关的严重不良事件。多学科整体临床护理与LC患者疲劳减轻相关，无论是否进行多器官MRI。数字康复可能在LC的长期管理中发挥作用。大型多中心最优ICP干预试验是可行的，但需要进一步试验。ISRCTN标识符：ISRCTN10665760。
**研究背景与问题**
长新冠（Long COVID, LC）是严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染后持续4周以上、无法用其他原因解释的症候群，给全球卫生系统带来双重挑战：其病理机制和定义尚不明确，且个体负担和系统压力要求发展实用护理方案。整合护理路径（Integrated Care Pathways, ICPs）将多学科护理计划协调为结构化路径，已在糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等长期疾病中改善临床和患者报告结局，但未在LC中评估。英格兰自2021年起建立了约100个LC专科诊所，提供多学科、以患者为中心的ICP，但诊断和康复工具（如多器官磁共振成像MRI和数字康复）在现有ICP中的增量价值缺乏证据。因此，本研究（STIMULATE-ICP）旨在评估在现有专科LC多学科护理基础上，增加多器官MRI（Coverscan）和/或数字康复平台（Living with COVID Recovery）对LC患者疲劳和健康相关生活质量的影响。该论文发表在《Nature Medicine》。
**主要关键技术与方法**
本研究采用2×2析因设计的集群随机化、多中心、3期临床试验。样本队列来源于英格兰6个国家卫生服务（NHS）LC诊所，纳入非住院成人LC患者（症状持续≥4周，无需阳性检测），共1,152名参与者，来自122个初级保健网络（PCN）集群。干预措施包括：（1）多器官MRI（Coverscan）——无创定量评估心脏、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏的器官特征；（2）数字康复（Living with COVID Recovery）——基于移动应用的症状追踪和个性化康复指导。集群随机化在PCN层面进行，分配至四个组：多器官MRI、数字康复、两者兼有、均无（常规护理）。主要终点为12周时疲劳评估量表（FAS）评分，次要终点包括24周FAS和EQ-5D-5L视觉模拟量表（EQ-VAS）评分。统计分析采用线性回归模型，调整基线FAS、性别、PCN大小和贫困程度、药物试验参与及试验中心，以评估干预效果。
**研究结果**
**患者分布（Patient disposition）**
共筛选6,934例潜在参与者，最终1,152例同意并分配至各组（多器官MRI组288例、数字康复组258例、两者兼有组302例、均无组304例）。平均年龄48.9岁，66.4%为女性，14.4%来自少数族裔。基线FAS平均35.8分（标准差8.2），中位LC症状持续394天。
**主要结局（Primary outcome）**
所有组12周时FAS平均下降约4.5分（从基线35.8降至31.3）。与常规护理相比，多器官MRI组FAS差异为0.18（95%置信区间-0.72, 1.09；P=0.69），数字康复组为-0.53（-1.42, 0.36；P=0.25），两者交互作用为-0.17（-1.06, 0.72；P=0.71），均无统计学显著性。59%的参与者FAS下降≥3分（临床重要性阈值）。
**次要结局（Secondary outcomes）**
24周时，数字康复组与常规护理相比FAS差异为-1.14（-2.12, -0.16；P=0.023），EQ-VAS差异为2.74（0.07, 5.41；P=0.045），提示数字康复可能带来轻微改善，但临床意义不确定。多器官MRI组和交互作用组24周结果无显著差异。
**安全性（Safety）**
ICP试验中发生4例严重不良事件（SAEs），均与干预无关。
**敏感性分析（Sensitivity analyses）**
排除同时参与药物试验的参与者后，结果与主分析一致。符合方案分析显示数字康复在24周时FAS差异为-1.75（-2.95, -0.54），与意向治疗分析方向一致。
**事后分析（Post hoc analyses）**
多器官MRI异常发现（24%参与者）与正常者相比，疲劳评分无显著差异。数字康复使用频率与FAS改善无显著关联。
**总结讨论与结论**
讨论指出，这是迄今最大的LC干预试验，整体上专科LC多学科护理与疲劳显著减轻相关，但额外增加多器官MRI并未在12周或24周时改善疲劳或生活质量，提示在当前治疗窗口和可用疗法下，全面多器官成像无增量价值。数字康复在12周时无额外效果，但24周时出现轻微改善，可能源于其对长期自我管理的支持，但差异小且为次要结局，需谨慎解读。研究局限性包括无法完全控制嵌套药物试验的交互作用、试验期间病毒变异和政策变化导致的干预实施异质性，以及缺乏对ICP整体疗效的对照臂（因伦理和实际限制）。结论强调，应投资可及性专科护理，进一步评估数字康复在长期管理中的作用，并呼吁在不同环境设计ICP干预试验以确定最优路径。研究结论翻译：总体而言，研究人员的结果支持对LC投资可及的专科护理，并进一步评估数字康复的疗效。未来需要不同设计、不同环境下的ICP干预试验，以确定LC的最佳整合护理路径。
