母体六价B族链球菌疫苗在非妊娠和妊娠女性中的随机1/2期试验

《Nature Medicine》：Maternal 6-valent group B Streptococcus vaccine in non-pregnant and pregnant females: a randomized phase 1/2 trial

　　

B族链球菌（GBS）疾病是婴儿发病率和死亡率的主要原因。荚膜多糖结合GBS疫苗已评估数十年，但尚无获批产品。本1/2期试验评估了一种研究性母体六价多糖-蛋白结合GBS疫苗（GBS6）在非妊娠女性和妊娠参与者及其婴儿中的效果。阶段1（在南非进行）中，健康非妊娠参与者接受GBS6、GBS6+磷酸铝（AlPO₄）或安慰剂；部分参与者约2年后接受GBS6+AlPO₄加强剂量。阶段2（在南非进行）的母体剂量探索数据此前已报告，本文未呈现。阶段3中，来自南非、美国和英国的健康妊娠参与者接受GBS6或安慰剂（妊娠24–36周）。阶段1中，66名非妊娠参与者接受GBS6、GBS6+AlPO₄或安慰剂（每组各22人）；其中26人还接受了GBS6+AlPO₄加强剂量。阶段3中，共纳入216名妊娠参与者（GBS6组108人，安慰剂组108人）；妊娠参与者分娩209名婴儿（GBS6组104人，安慰剂组105人）。主要终点描述了GBS6的安全性/耐受性特征。几乎所有反应原性事件均为轻度或中度。在非妊娠参与者中，疫苗接种后未报告严重不良事件（SAE）或导致退出的不良事件（AE）；各组间就医不良事件（MAE）报告比例相似（GBS6组41–45%，安慰剂组41%）。GBS6组与安慰剂组妊娠参与者的AE发生率（GBS6组75/108（69%），安慰剂组70/108（65%））、SAE发生率（GBS6组21/108（19%），安慰剂组23/108（21%））及分娩结局频率相似。大多数婴儿足月出生。各组婴儿AE（GBS6组87/104（84%），安慰剂组86/105（82%））、SAE（GBS6组45/104（43%），安慰剂组46/105（44%））和MAE（GBS6组65/104（63%），安慰剂组66/105（63%））频率相似。报告2例新生儿脓毒症相关死亡（GBS6组1例，安慰剂组1例），均被认为与疫苗无关。次要终点描述了免疫应答。GBS6在非妊娠和妊娠个体中诱导了强健的免疫应答；此外，在父母接种GBS6的婴儿中观察到血清型特异性定量和功能性抗体应答。这些数据支持母体GBS6疫苗接种的持续临床研究。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03765073。

**论文解读：母体六价B族链球菌疫苗的1/2期随机试验**

**研究背景与问题**
B族链球菌（Group B Streptococcus, GBS）是一种革兰阳性共生菌，定植于胃肠道和生殖道，妊娠期母体GBS定植常见，2020年全球约2000万妊娠个体受影响，但流行率因地理、社会经济状况和评估方法而异。妊娠期GBS定植与母体侵袭性GBS疾病、早产和死产相关。在定植母体中，GBS可通过上行至子宫腔或分娩时经产道垂直传播给胎儿，导致每年全球约231,800例新生儿早发型疾病（出生后7天内）和162,200例晚发型疾病（出生后7–89天），临床表现为脓毒症、肺炎和脑膜炎，病死率6–23%（早发型）和6–10%（晚发型），每年约91,900例婴儿死亡。此外，每年约3–21%的侵袭性GBS疾病幸存婴儿出现中重度神经发育障碍。GBS荚膜多糖（CPS）血清型Ia、Ib、II、III、IV和V占全球婴儿疾病97%以上，血清型III在多数地区占主导。产时抗生素预防（IAP）可显著降低早发型疾病发病率和病死率，但对晚发型疾病无效，且在资源有限地区实施困难。母体疫苗接种是保护婴儿的成熟策略（如破伤风、百日咳、流感、COVID-19和RSV疫苗），但尚无GBS疫苗获批。既往针对1–3种血清型的CPS结合GBS疫苗已显示良好安全性和抗体转移能力，但因疾病发病率低，需极大样本量评估疗效，且保护性相关标志尚未确立。本研究旨在评估候选六价多糖-蛋白结合GBS疫苗（GBS6）在非妊娠和妊娠女性中的安全性和免疫原性，为后续临床开发提供依据。论文发表在《Nature Medicine》。

**关键技术与方法**
本研究采用随机、安慰剂对照、剂量递增、观察者盲法的1/2期试验设计，分为三个阶段。主要技术方法包括：1）GBS6疫苗（20 μg/血清型，与或不与磷酸铝[AlPO₄]佐剂共配制）的单次或加强接种；2）通过标准化血清学检测定量抗CPS免疫球蛋白G（IgG）几何平均浓度（GMC）和血清型特异性调理吞噬活性（OPA）几何平均滴度（GMT）；3）样本队列来源：非妊娠参与者来自南非，妊娠参与者来自南非、美国和英国。研究忽略具体试剂、培养和质粒构建操作步骤，但保留样本队列来源信息。

**研究结果**
**试验设计**
本试验分为三个阶段：阶段1在南非招募健康非妊娠女性（18–40岁），随机接受GBS6（20 μg，含或不含AlPO₄）或安慰剂，部分参与者约2年后接受GBS6+AlPO₄加强剂量；阶段2（此前已报告）为母体剂量探索；阶段3在南非、英国和美国招募健康妊娠女性（18–40岁，妊娠24–36周），随机接受GBS6（20 μg，无佐剂）或安慰剂。主要安全终点包括接种后7天内局部反应和全身事件、1个月内AE、6个月内MAE和SAE（阶段1）或直至产后12个月（阶段3），以及妊娠参与者的产科并发症和分娩结局、婴儿的出生结局、AE、SAE和特殊关注AE。次要免疫原性终点包括血清型特异性抗CPS IgG GMC和OPA GMT。

**阶段1非妊娠参与者的初次和加强接种**
共66名非妊娠参与者随机分组（每组22人），26人接受加强接种。安全性方面，注射部位疼痛是最常见局部反应，GBS6组发生率（27.3–31.8%）略高于安慰剂组（18.2%），均为轻中度；全身事件以头痛为主，均为轻中度，无SAE或导致退出的AE。免疫原性方面，GBS6组和GBS6+AlPO₄组在接种后2周和1个月时，所有6种血清型的抗CPS IgG GMC均较基线显著升高，几何平均倍数上升（GMFR）范围46.8–318.4（2周）和35.4–228.0（1个月）。加强接种后，抗体水平进一步升高，提示记忆应答。

**阶段3妊娠参与者的母体接种**
共216名妊娠参与者随机分组（各108人），分娩209名婴儿。安全性方面，注射部位疼痛为唯一局部反应（GBS6组30%，安慰剂组18%），均为轻中度；全身事件（疲劳、头痛）发生率两组相似（约40%），均为轻中度；AE和SAE发生率两组相似（AE：69% vs 65%；SAE：19% vs 21%）；分娩结局相似（阴道分娩率72% vs 76%，足月活产率88% vs 91.7%）。婴儿安全性方面，AE（84% vs 82%）、SAE（43% vs 44%）和MAE（63% vs 63%）发生率两组相似；报告2例新生儿脓毒症死亡（各1例），均与疫苗无关；无早发型或晚发型GBS疾病病例。免疫原性方面，GBS6组母体在接种后2周、1个月和分娩时，所有6种血清型的抗CPS IgG GMC均显著高于安慰剂组，分娩时GMC范围为0.5–22.5 μg ml^-1（安慰剂组0.01–0.05 μg ml^-1），GMFR范围43.8–267.7。婴儿出生时脐血中抗CPS IgG GMC范围为0.28–16.1 μg ml^-1（安慰剂组0.01–0.13 μg ml^-1），胎盘转移比率为0.6（血清型III）至0.8（血清型IV）。功能性OPA应答在接种后2周出现并持续至分娩，GBS6组GMT显著高于安慰剂组。长期免疫原性数据（产后12个月）显示抗体水平逐渐下降，但GBS6组仍高于安慰剂组。

**讨论与结论**
讨论部分总结：GBS6在非妊娠和妊娠参与者中耐受性良好，安全性可接受，局部反应多为轻中度。AE和SAE频率在GBS6和安慰剂组间相似，分娩和出生结局也相似。GBS6诱导了针对所有6种血清型的强健抗CPS IgG应答，且在加强接种后观察到记忆应答。在妊娠参与者中，抗体应答持久至产后12个月，婴儿出生时抗体浓度高于安慰剂组，胎盘转移比率0.6–0.8提示有效抗体转移。功能抗体也得到证实。尽管无GBS疾病病例报告，但婴儿中观察到的强健抗体应答令人鼓舞。研究优势包括三阶段随机设计、同时评估不同人群的安全性和免疫原性；局限性包括描述性设计、小样本量、主要来自南非的参与者、排除高危妊娠等。研究结论：母体GBS6疫苗接种耐受性良好，安全性可接受，在非妊娠和妊娠个体中诱导了强健的免疫应答，抗体可有效转移至婴儿，支持继续临床研究。目前正在进行GBS6的3期试验（NCT07160244）。