阻塞性睡眠呼吸暂停症（OSA）是最常见的与睡眠相关的呼吸系统疾病，其特点是上呼吸道反复出现部分或完全阻塞，从而导致睡眠片段化、交感神经兴奋以及慢性间歇性缺氧[1]。这些变化被认为会触发神经、代谢、血栓形成及炎症反应通路，而这些通路又与OSA相关并发症的病理生理过程有关，包括高血压、心肌梗死、中风、神经精神障碍以及认知功能受损[2,3]。尽管已有大量研究探讨了OSA与记忆、注意力及工作记忆功能异常之间的关联，但其背后的病理生理机制仍未被完全阐明。考虑到氧自由基的增加会导致海马体依赖的学习和记忆功能受损[4]，慢性间歇性缺氧、氧化应激、炎症以及线粒体功能障碍可能在OSA引起的认知功能受损中起协同作用。
在OSA模型中，慢性间歇性缺氧会导致活性氧物种（ROS）增加，进而影响学习和记忆功能[5]。高度保守的缺氧诱导因子（HIF-1α和HIF-2α）可促进机体对缺氧的适应性反应，因为ROS的增加伴随着HIF-1α和HIF-2α表达水平的上升，从而使细胞能够适应缺氧环境[6]。在间歇性缺氧的动物模型中，海马体突触可塑性及空间记忆功能的受损已被证实是由HIF1a介导的[7]。近期也有研究报道OSA患者的血清HIF水平存在类似变化[8,9]。更有研究显示，在一小部分通过便携式监测确诊的OSA患者中，HIF-1α水平的升高与视觉空间认知及执行功能领域的认知缺陷存在关联[10]。
HIF还被认为是一种免疫调节肽，它参与炎症反应，可增强包括白细胞介素（IL-1β、IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在内的促炎细胞因子的作用[11]。由缺氧和氧化应激引发的这些促炎细胞因子在炎症过程的启动中起着关键作用，多项研究也表明OSA患者的这类细胞因子水平升高[[12], [13], [14]]。同样，升高的TNFα、IL-6和IL-1水平与急性和慢性全身性炎症相关，也被认为与阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能下降有关[15]。
α-烯醇化酶（Eno1）是一种神经营养因子及缺氧应激蛋白，会在缺氧时由HIFs上调表达[16]。虽然许多研究指出γ-烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶）在OSA患者中水平升高，可作为神经元损伤的外周生物标志物[17]，但研究表明，在认知功能受损及AD患者的大脑中，α-烯醇化酶是氧化修饰最频繁的蛋白质[18]。
缺氧诱导的HIFs的另一个作用靶点是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α），这是一种多种通路的转录共激活因子，同时也是线粒体转录因子A（TFAM）的共激活因子[19]。TFAM定位于线粒体内膜，当组织受损时会释放到细胞外环境中，充当促炎介质[20]。它还可以作为信号分子，触发其他促炎介质的表达，在神经炎症中发挥重要作用。在慢性间歇性缺氧的动物模型以及OSA患者中，都观察到了PGC-1α和TFAM mRNA水平升高的现象[21,22,23]。而在AD的动物模型中，PGC-1α和TFAM的mRNA表达水平则有所下降[24]。由于氧化应激和ROS增加所引发的线粒体功能障碍会促进神经退行性变和AD的发展，因此有观点认为线粒体生物合成的受损可能先于临床症状的出现。
OSA相关的慢性间歇性缺氧和氧化应激还会导致热休克蛋白（HSPs）的上调，因为作为分子伴侣的HSPs，尤其是HSP70家族成员，在修复异常折叠的蛋白质方面起着重要作用[25]。在OSA患者中，确实观察到了与全身性氧化应激相关的HSPs表达升高现象[25,26]。此外，最新研究也支持HSPs在神经退行性变和AD中的作用，无论其表达升高还是降低，都可能产生保护性或致病性效应，就像在某些伴侣蛋白疾病中那样[27]。
目前仍存在一个重要知识空白，即OSA中的慢性间歇性缺氧所激活的分子通路与认知功能受损及神经退行性变的发展之间究竟存在怎样的关联。尽管以往的研究已分别证明OSA患者中HIFs、促炎细胞因子、线粒体生物合成调控因子以及热休克蛋白的表达水平升高，而且这些通路很多也与AD的发生发展有关，但它们作为OSA与神经退行性病变之间潜在机制联系的整体作用机制仍不明确。基于此，我们推测反映这些通路的循环生物标志物可能与OSA患者的认知表现存在关联。因此，我们设计了这项前瞻性横断面研究，旨在探究生物标志物水平、OSA严重程度与认知结果之间的关系，以期识别出与认知功能受损相关的分子特征，进一步了解这些生物标志物作为神经退行性变早期指标的潜在价值，以及它们在OSA与AD疾病发展路径中的作用。
