综述：阿尔茨海默病中的人类视网膜：病理、机制与生物标志物

《Ageing Research Reviews》：The Human Retina in Alzheimer’s Disease: Pathology, Mechanisms, and Biomarkers

　　摘要：阿尔茨海默病以渐进性神经退行性和突触功能障碍为特征，这些变化在临床症状出现前数十年就已开始。虽然传统上对阿尔茨海默病的研究主要集中在大脑层面，但越来越多的证据表明视网膜也会发生与脑部变化相似的病理性重塑。随着视网膜成像技术的发展，包括光学相干断层扫描、OCT血管造影以及高光谱技术，人们已经在轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者身上发现了结构、血管及功能方面的异常。这为视网膜作为检测神经退行性病变的无创生物标志物提供了可能。此外，尸检研究显示，阿尔茨海默病患者存在β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的积累，视网膜神经节细胞易受损，内丛状层出现突触改变，同时胶质细胞和补体介导的炎症途径也被显著激活。含有黑视蛋白的视网膜神经节细胞似乎会受到选择性影响，这表明视网膜病理与阿尔茨海默病中常见的昼夜节律或睡眠紊乱之间存在关联。本综述综合了来自成像、组织病理学及蛋白质组学研究的人类临床数据，强调了包括线粒体功能障碍、氧化应激、小胶质细胞活化以及突触退化在内的共同机制。同时探讨了当前视网膜生物标志物研究存在的局限性与差异来源，如研究对象异质性、共患眼部疾病以及方法学差异，并指出了未来加强阿尔茨海默病视觉系统功能障碍的视网膜诊断与治疗监测的方向。

引言：截至2015年，全球约有4680万人患有痴呆症，而最新估计数字则显示这一数字已超过5000万。阿尔茨海默病是导致痴呆症的最主要病因，其病理特征为大脑中出现β-淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结（Selkoe和Hardy，2016；Jack等人，2024；Prince等人，2013；DeTure和Dickson，2019）。从临床上看，阿尔茨海默病是一种渐进性神经退行性疾病，主要影响老年人，给公共卫生带来了日益沉重的负担。患者会出现与年龄相关的认知及神经精神功能下降，表现为记忆力减退、定向力障碍、睡眠紊乱、视力损害以及行为改变。在疾病晚期，患者甚至可能无法完成行走、说话和吞咽等基本动作，最终导致死亡（Querfurth和LaFerla，2010；DeTure和Dickson，2019；Scheltens等人，2021；Ossenkoppele等人，2022；Geigenmüller等人，2024）。近期的一些系统评价和建模研究表明，视力障碍会增加患痴呆症的风险，其中包括阿尔茨海默病（Javaid等人，2016；Shi等人，2020；Shang等人，2021；Koronyo等人，2023；Rahmati等人，2024）。有一项建模研究估计，如果能够更早地解决视力问题，美国可能有10万例痴呆症是可以避免的（Ehrlich等人，2022）；不过，二者之间的直接因果关系仍在研究中（Ehrlich等人，2022；Shang等人，2021；Rahmati等人，2024）。在各项研究中，大约20%到40%的阿尔茨海默病患者存在视力缺陷，某些研究甚至指出某些特定视力障碍的患病率高达58%（Trick等人，1995；Rizzo等人，2000；Iseri等人，2006；La Morgia等人，2016）。这些视力缺陷从较低层次的损伤，如视野范围缩小、对比度敏感度降低、颜色分辨能力下降、视空间感知问题以及视觉处理速度变慢，到较高层次的缺陷，如视觉注意力障碍以及复杂面部特征识别困难等都有体现（Cronin-Golomb等人，1991；Cronin-Golomb等人，1995；Tranah等人，2011；Tales等人，2011；Kesler等人，2011；La Morgia等人，2016；Mazzi等人，2020；Koronyo等人，2023）。尽管不同患者的视空间缺陷严重程度各异，但使用无创成像技术是一种风险低且成本效益高的方法，为无症状痴呆患者的早期临床检测和诊断监测提供了希望（Alber等人，2024；Lepoittevin等人，2026）。此外，视网膜微血管在结构和分子特征上与脑部血管相似，都具有由内皮紧密连接、周细胞以及星形胶质细胞/穆勒胶质细胞所提供的屏障功能。这些发现表明，血管功能障碍可能与视网膜中的神经元及代谢脆弱性相互关联，不过这些事件的时间顺序和因果关系仍不清楚（Vecino等人，2016；Bringmann等人，2009；Sweeney等人，2018；Shi等人，2020）。与此同时，组织病理学和蛋白质组学研究也表明，人类阿尔茨海默病患者的视网膜存在神经退行性和神经炎症的共同特征，包括视网膜神经节细胞脆弱、突触改变、胶质细胞活化、与补体相关的炎症通路以及线粒体或生物能量压力（den Haan等人，2017、2018；Grimaldi等人，2019；Shi等人，2020；Koronyo等人，2023）。不过，并非所有提出的机制在人体组织中都得到了同等程度的证实（Hong等人，2016；Schafer等人，2012；Liddelow等人，2017；Mathys等人，2019）。有些发现，如视网膜变薄、胶质增生、周细胞丢失以及β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的积累，有直接的人体成像或尸检证据支持。而其他一些发现，比如补体介导的突触修剪以及特定的胶质细胞状态转变，目前主要是基于动物模型或更广泛的阿尔茨海默病相关研究推断出来的，因此需要更加谨慎地解读（Hong等人，2016；Schafer等人，2012；Liddelow等人，2017；Mathys等人，2019）。本综述综合了将阿尔茨海默病与视网膜结构、血管、细胞及分子异常联系起来的人类证据，重点关注那些对生物标志物开发及转化研究最具意义的机制。我们探讨了哪些结论有直接的人类视网膜数据支持，哪些证据仍处于关联阶段，以及多模态成像、电生理学、蛋白质组学以及人工智能辅助分析等新兴方法如何能为这一领域带来进步。通过整合这些证据，我们明确了视网膜作为阿尔茨海默病生物标志物及治疗监测工具的潜力与现有局限性。

本综述的定位与范围：以往的综述主要从以大脑为中心的角度探讨阿尔茨海默病中的线粒体功能障碍，重点研究皮质和海马区的氧化磷酸化缺陷、线粒体DNA损伤、氧化应激以及线粒体动态变化。而本综述则以人类视网膜作为研究对象，这是一种易于获取的中枢神经系统组织，在这种组织中，结构退化、蛋白异常、胶质细胞和血管炎症、突触丢失以及生物能量压力等问题可以通过尸检和活体检测方法进行综合分析。这种以视网膜为中心的研究框架与以往关于线粒体功能的综述有所不同，它将视网膜蛋白质组学中发现的氧化磷酸化紊乱证据、电生理学中发现的视网膜神经节细胞功能障碍证据、不同层次的结构退化现象、与补体相关的炎症信号传导证据，以及可作为生物能量调节或抗炎干预效果检测指标的无创成像结果有机结合在一起。通过区分直接来自人类视网膜的观察结果与从阿尔茨海默病脑组织及动物模型中推断出的机制，我们明确了哪些结论已经得到证实，哪些还有待进一步验证。

患有后皮质萎缩的阿尔茨海默病患者所表现出的是一种视觉型阿尔茨海默病，这类疾病通常在50岁或60岁时开始发病，比大多数晚发性阿尔茨海默病要早，后者一般是在65岁及以上才开始出现症状。与年轻人相比，健康衰老的个体在中高空间频率下的视力敏锐度和对比度敏感度通常较低，同时他们的视觉注意力较差，面部识别能力也有所下降（Mazzi等人，2020）。对健康衰老个体中央凹皮质区域的功能性磁共振成像研究表明，该区域的血氧水平依赖信号较弱，初级视觉皮质也出现变薄现象（Brewer和Barton，2014）。健康成年人出现的与年龄相关的视力缺陷反映了上丘及更高阶视觉皮质区域在视觉空间处理方面的变化。针对人类及其他哺乳动物的研究显示，健康衰老与昼夜节律和代谢变化有关，表现为昼夜时段下视交叉上核的放电频率及褪黑激素分泌量整体下降（Hood和Amir，2017）。在健康的老年人中，丘脑核以及视网膜神经节细胞层、内核层和外核层的萎缩表明，丘脑细胞、视网膜神经节细胞、双极细胞和感光细胞的数量都会随年龄增长而减少，而包含神经节细胞轴突的视网膜神经纤维层则没有明显变化（Fama和Sullivan，2015；Jorge等人，2020）。图1总结了视觉系统中与年龄相关及阿尔茨海默病相关的各种变化。与同龄正常人相比，阿尔茨海默病患者存在视网膜神经纤维层明显变薄以及视神经退化的情况。而且，不同阿尔茨海默病患者的视觉症状表现差异较大，既有视野范围、对比度敏感度、颜色分辨能力、视空间感知能力以及视觉处理速度等方面的较低层次缺陷，也有视觉注意力障碍以及面部等复杂物体特征识别困难之类的较高层次缺陷（Mazzi等人，2020）。轻度认知障碍患者则会出现昼夜节律紊乱以及视交叉上核的神经退行性变化（Singer和Alia，2022）。含有黑视蛋白的固有光敏视网膜神经节细胞会投射到视交叉上核和橄榄核前顶核，负责介导光依赖性的昼夜节律同步以及瞳孔光反射反应（Mure，2021）。阿尔茨海默病患者的视网膜存在黑视蛋白视网膜神经节细胞选择性死亡的迹象，这也是阿尔茨海默病研究的一个重要焦点（La Morgia等人，2023、2011；La Morgia等人，2016；Oh等人，2019）。

健康衰老的大脑会出现海马体体积缩小的现象，同时衰老基因的表达也会增加（McHugh和Gil，2018；Mohtasib等人，2022）。衰老相关分泌表型表现为大量促炎细胞因子、免疫调节物质、降解细胞外基质的酶、生长因子以及蛋白酶的分泌（McHugh和Gil，2018）。在视网膜中，穆勒胶质细胞中含有最多的衰老基因，尤其是那些与影响抗炎途径的白细胞介素家族相关的基因（Suresh等人，2024）。因此，衰老基因或许可以作为阿尔茨海默病的潜在生物标志物。由于阿尔茨海默病相关因素的作用，大脑各区域之间的神经元连接也会发生变化，这可能是由于与衰老标记物表达上升相关的突触形成和修剪过程发生了改变（Mohtasib等人，2022）。综上所述，鉴于上述种种原因，视网膜易于通过无创手段进行检测，使其成为极具潜力的生物标志物来源。

过去十年间，有许多研究报道了阿尔茨海默病患者的视网膜结构和功能变化，包括视网膜神经节细胞丢失、视网膜层变薄、神经炎症迹象（胶质细胞活化）以及微血管异常。这些变化被视为早期诊断阿尔茨海默病或监测疾病进展的潜在生物标志物（García-Bermúdez等人，2023；Katsimpris等人，2022）。例如，多项光学相干断层扫描研究显示，与同龄正常人相比，阿尔茨海默病患者的视网膜神经纤维层以及黄斑区神经细胞层出现明显变薄，厚度减少幅度可达10%以上（García-Bermúdez等人，2023；Katsimpris等人，2022；den Haan等人，2017；Berisha等人，2007；Kirbas等人，2013；Cheung等人，2015；Ascaso等人，2014）。过去十年的元分析及系统评价也证实，无论是阿尔茨海默病患者还是处于其前驱阶段的轻度认知障碍患者，其视网膜整体厚度都会降低。例如，2017年的一项元分析（den Haan等人，2017）就发现，阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者的视网膜平均厚度均低于认知正常的个体，这进一步证明了视网膜萎缩与中枢神经系统在结构和分子层面存在诸多相似之处，因而被认为可能是观察神经退行性病变的理想部位。许多研究指出，阿尔茨海默病患者的视盘周围视网膜神经纤维层会变薄，厚度减少几微米左右，黄斑区厚度（尤其是GCL/IPL组合层的厚度）也会相应降低（García-Bermúdez等人，2023）。值得注意的是，即使在疾病早期或前驱阶段，这些视网膜变化往往也已经能够被检测出来，这说明它们是与早期神经病理变化同步出现的。

尽管总体趋势如此，但不同研究报告中关于阿尔茨海默病患者视网膜退变的程度和具体表现存在很大差异。有些研究发现了明显的视网膜变薄现象，比如视网膜神经纤维层厚度减少超过10%，而另一些研究则仅观察到轻微差异，或者阿尔茨海默病患者与正常对照组之间根本没有显著差异（Berisha等人，2007；Kirbas等人，2013；Ascaso等人，2014；Cheung等人，2015；den Haan等人，2017）。造成这种差异的原因有很多，包括研究方法、诊断标准以及成像技术的不同（Katsimpris等人，2022）。不同的研究使用了不同的光学相干断层扫描设备和分析方案，比如是检测视盘周围视网膜神经纤维层还是黄斑层，这些因素都可能导致测量结果略有差异。此外，参与研究的患者选择标准也不尽相同，有些研究只纳入经过生物标志物确认的阿尔茨海默病病例，而有些则仅依据临床诊断来筛选患者。另外，疾病的严重程度不同（轻度与中度阿尔茨海默病），以及是否伴有其他眼部疾病（如青光眼、老年性黄斑变性等），也都可能影响研究结果。确实，针对阿尔茨海默病中OCT血管造影的系统性回顾显示存在显著的方法学差异：不同的OCTA设备、不同的评估指标（不同区域的血管密度），以及控制混杂因素的手段不一致（Katsimpris等人，2022年）。这类差异很可能是导致研究结果参差不齐的原因。此外，许多研究样本量较小，限制了统计效力并增加了变异程度。阿尔茨海默病的诊断标准也在不断演变，这意味着一些较早的研究可能纳入了非阿尔茨海默病性痴呆患者，从而削弱了所观察到的视网膜变化特征（Zabel等人，2025年）。除了生物学上的变异外，OCT和OCTA检测的技术重复性也为视网膜阿尔茨海默病生物标志物研究带来了巨大挑战。不同设备和检测方案下，视盘周围RNFL厚度的重复测试变异系数在1.5%到5.0%之间，而黄斑GCL-IPL测量的变异系数则稍高一些（Mwanza等人，2011年；Pierro等人，2012年）。关键在于，不同OCT设备之间的测量结果无法直接互换：Heidelberg Spectralis、Zeiss Cirrus和Topcon Triton这些设备采用不同的分割算法、参考数据库和扫描模式，导致同一只眼睛的RNFL和GCL-IPL厚度出现5到15微米的系统误差（Pierro等人，2012年；Costanzo等人，2023年）。由于去相关算法、扫描速度以及投影伪影去除方式的差异，OCTA指标（血管密度、灌注密度、FAZ面积）在不同设备间的差异更为明显（Katsimpris等人，2022年）。随着年龄增长或眼睛存在介质混浊或病变时，自动层分割错误会增加，这又会成为干扰因素，可能模仿或掩盖真正的阿尔茨海默病相关视网膜变薄现象；而且不同研究中对这种错误的修正方式也并不一致（Tewarie等人，2012年；Cruz-Herranz等人，2016年）。这些技术局限很可能大幅加剧了阿尔茨海默病视网膜生物标志物研究中的差异性，因此有必要建立标准化的成像流程、针对不同设备的规范数据库，以及如OSCAR-IB和APOSTEL这样的质量控制标准（Tewarie等人，2012年；Cruz-Herranz等人，2016年）。

人类视网膜中含有大约120万个视网膜神经节细胞，这些细胞具有多种形态和功能亚型（Kim等人，2021年；Rodieck等人，1985年）。在灵长类动物中，矮小型（P细胞）和伞状型（M细胞）视网膜神经节细胞合计占其总数的80%以上（Watanabe和Rodieck，1989年）。人类视网膜神经节细胞中约有70%为矮小型细胞，它们集中在视网膜中央区域，尤其是黄斑部位，与锥状光感受器几乎一一对应，通过细胞路径支持高分辨率视觉以及红绿颜色识别功能（Rodieck等人，1985年；Kim等人，2021年）。伞状型视网膜神经节细胞数量较少，约占10%到15%，它们的细胞体较大，树突分支较广，多分布于视网膜周边区域，负责为负责运动、闪烁和亮度对比度感知的粗细胞路径提供信号传递（Kim等人，2021年）。其他类型的视网膜神经节细胞还包括介导蓝黄颜色信号的小型和大型双层细胞、方向选择性视网膜神经节细胞，以及承担非图像形成功能的黑素蛋白视网膜神经节细胞，这类细胞还参与昼夜节律调节和光敏感反应等功能（Kim等人，2021年；Lax等人，2019年；Selkoe和Hardy，2016年；La Morgia等人，2011年、2023年）。

尸检和影像学研究均表明，阿尔茨海默病患者会出现严重的视网膜神经节细胞丢失，通常伴随包含视网膜神经节细胞轴突的RNFL变薄。阿尔茨海默病患者的视神经中轴突数量减少，这与视神经病变一致，且病变多发生在视野的上象限，还存在一定的区域分布特征（Hinton等人，1986年）。Blanks及其同事的早期定量研究显示，视网膜中周部GCL区域的神经元损失率为40%到49%，远周部则为50%到59%，而黄斑旁区域相对较为完好（Blanks等人，1989年；Blanks等人，1996年；La Morgia等人，2016年）。Koronyo等人对86例人类视网膜进行的大规模组织学研究也证实，阿尔茨海默病会导致视网膜内层严重萎缩，GCL神经元平均减少约50%，同时还会出现明显的胶质增生现象，且病变在视网膜内层和远周部最为严重，而中央黄斑在疾病早期往往相对不受影响（Vi?a和Lloret，2010年；Blanks等人，1996年；Koronyo等人，2023年；Shi等人，2020年）。目前尚不完全清楚为何是视网膜周边区域的视网膜神经节细胞会首先发生退化。一种假设认为，部分周边区域的视网膜神经节细胞，比如伞状型这类大范围覆盖区域的细胞，由于其树突分支更广、轴突直径更大，以及更高的代谢需求或轴突运输需求，因此更为脆弱。其他假设则涉及视网膜血液供应、屏障功能的区域差异，以及来自与周边视觉对应的脑区的特定逆向信号传导机制。还需注意的是，由于常规的眼科检查和视力测试主要关注视网膜中央区域（视力清晰度和中央视野），阿尔茨海默病患者的周边视网膜神经节细胞丢失可能在没有明显症状的情况下就已进展到相当程度，这一点与临床观察结果相符。

除了细胞数量之外，阿尔茨海默病患者的视网膜神经节细胞还表现出典型的分子病理特征。有研究在阿尔茨海默病患者的视网膜神经节细胞中，甚至在一些轻度认知障碍患者的视网膜中，都发现了过度磷酸化的寡聚tau蛋白，而认知正常的对照组则几乎没有tau蛋白的免疫反应阳性表现（Koronyo等人，2023年；Grimaldi等人，2019年；den Haan等人，2018年）。Aβ蛋白可在GCL区域以及视网膜神经节细胞轴突上被检测到，在整体视网膜标本中则更多聚集在周边区域（Blanks等人，1996年；Koronyo等人，2023年）。有趣的是，视网膜细胞内的Aβ蛋白含量越高，大脑中的神经炎性斑块评分反而越低；而视网膜细胞外的Aβ蛋白含量越高，则大脑的淀粉样血管病程度越严重，这表明视网膜中的Aβ蛋白形态和分布可能与大脑的病理变化模式相呼应（Koronyo等人，2023年；Shi等人，2020年；Blanks等人，1996年）。细胞死亡相关的检测结果显示存在凋亡现象（TUNEL阳性GCL细胞核以及促凋亡标记物），同时还存在颗粒空泡性变性特征，即与坏死性死亡相关的蛋白质表达升高，这说明除了凋亡之外，还存在颗粒空泡性变性与坏死性死亡共同作用的路径（den Haan等人，2018年；Davis等人，2025年；Van Schoor等人，2021年）。

性别和年龄等人口统计学因素可能会影响阿尔茨海默病中的视网膜神经节细胞退化情况。阿尔茨海默病在女性中的发病率更高，这就引发了这样一个问题：女性是否会出现更严重的视网膜改变（Vi?a和Lloret，2010年）。有一些证据表明存在性别差异。例如，在调整了年龄和其他眼部相关因素后，女性阿尔茨海默病捐献者的视网膜微胶质细胞增生程度高于男性（Koronyo等人，2023年）。在同一研究群体中，女性的视网膜显示出与Aβ蛋白沉积相关的更强烈的胶质细胞反应，这可能意味着存在更为强烈的炎症环境，进而加剧神经退行性病变。相比之下，OCT血管造影研究显示，尽管健康男性和女性在视网膜结构及血管密度方面存在细微但可检测到的差异，但在阿尔茨海默病患者群体中，这些性别差异可能会减弱或消失，这说明随着疾病进展，视网膜的各项指标趋于一致（Bulut等人，2018年）。另一种假设则是，与性别相关的细胞和分子变化并不太会影响OCT血管造影所检测到的宏观解剖学特征。

在视网膜神经节细胞群体中，人们特别关注那些负责调控非图像形成视觉功能的黑素蛋白视网膜神经节细胞。这类视网膜神经节细胞表达黑素蛋白光敏色素，拥有较大且分支稀疏的树突结构，其信号会传递到包括视交叉上核和视前核在内的非图像形成目标区域，从而调控昼夜节律、瞳孔对光反射以及由光线引发的神经内分泌反应（Gooley等人，2010年；Dacey等人，2005年；Gamlin等人，2007年；Hannibal等人，2017年；Thapan等人，2001年）。鉴于阿尔茨海默病患者普遍存在睡眠和昼夜节律紊乱的问题，黑素蛋白视网膜神经节细胞的作用受到了格外重视（Witting等人，1990年；Hatfield等人，2004年；Musiek，2017年；Risacher等人，2020年）。La Morgia及其同事发现，与年龄匹配的正常对照组相比，阿尔茨海默病患者的视网膜中黑素蛋白视网膜神经节细胞的数量减少了约25%到40%，这些细胞的树突出现缩短或退化现象，周围可能存在Aβ蛋白，或者在某些情况下，Aβ蛋白会积聚在黑素蛋白视网膜神经节细胞内部（La Morgia等人，2016年）。此外，阿尔茨海默病患者中存活下来的黑素蛋白视网膜神经节细胞往往存在形态异常，其树突会出现结节状变化、分支中断，且在阿尔茨海默病捐献者的眼睛中可观察到黑素蛋白标记不均匀的现象。更严重的RNFL/RGC丢失与阿尔茨海默病患者的睡眠-活动节律紊乱以及睡眠效率下降有关（La Morgia等人，2016年；La Morgia等人，2023年）。

由于视网膜神经节细胞对于传递视觉信号至关重要，其在阿尔茨海默病中的退化会导致明显的视觉和眼部功能障碍。其中一种已被充分记录的后果就是对比度敏感度下降。即便患者的视力清晰度相对保持正常，他们往往也会在低对比度或弱光环境下出现视力问题。临床研究发现，对比度敏感度缺陷与阿尔茨海默病病理变化密切相关：例如，在有阿尔茨海默病风险的个体中，对比度敏感度越差，大脑中的Aβ蛋白和tau蛋白负荷就越高（Javaid等人，2016年；Risacher等人，2020年）。这种情况很可能是由以伞状型视网膜神经节细胞为主的粗细胞路径的功能障碍或丧失所导致的（Kim等人，2021年）。阿尔茨海默病患者还可能出现色觉缺陷，尤其是蓝黄颜色辨别能力下降，以及立体视觉受损，这可能反映了视网膜神经节细胞通道或上游视觉通路的损伤。尽管存在大量轴突丢失（可达约50%），高对比度下的视力清晰度仍可能保持正常或仅出现轻微下降，这也解释了为何在疾病晚期之前，患者的中央视力通常仍能保持正常（Hinton等人，1986年；Cronin-Golomb等人，1991年；Trick等人，1995年；Cronin-Golomb，1995年；Armstrong，1996年；Pache等人，2003年；Javaid等人，2016年）。因此，阿尔茨海默病相关的视网膜神经节细胞丢失可能不会导致完全失明，但会引发一些较为隐匿的视觉变化，而这些变化只有通过专门的视觉测试才能被发现。

电生理学研究也支持视网膜神经节细胞在阿尔茨海默病中的作用：阿尔茨海默病患者的模式视网膜电图N95波幅（由视网膜神经节细胞驱动的波形成分）会降低，这一现象与RNFL变薄以及认知功能下降相关，同时光敏感负反应也会减弱；值得注意的是，与对照组相比，临床前期、生物标志物阳性的阿尔茨海默病患者的PhNR波幅下降了约30%，这表明视网膜神经节细胞功能异常可能先于认知症状出现（Romagnoli等人，2020年；Asanad等人，2021年）。至于黑素蛋白视网膜神经节细胞和非图像形成功能，阿尔茨海默病对其的影响仍在进一步研究中。从理论上讲，黑素蛋白视网膜神经节细胞的丢失可能导致阿尔茨海默病中常见的昼夜节律紊乱，比如日落综合征、睡眠-觉醒周期不规律以及褪黑激素分泌异常（Skene和Swaab，2003年；Vitiello和Borson，2001年；Bachman和Rabins，2006年；Thapan等人，2001年；Gooley等人，2010年；La Morgia等人，2016年）。

色觉瞳孔测量和光敏感反应研究得出的结果较为复杂：有多项研究显示，阿尔茨海默病患者的瞳孔对明亮的蓝色光反应的持续收缩幅度较小，或者红光刺激后的扩张速度较慢（Oh等人，2019年；Asanad等人，2021年），这可能与黑素蛋白视网膜神经节细胞的输出功能减弱有关；而在轻中度阿尔茨海默病患者中，由黑素蛋白视网膜神经节细胞驱动的光刺激后瞳孔反应并未出现差异（Romagnoli等人，2020年），这可能表明在细胞彻底丢失之前，树突功能就已经出现异常（Oh等人，2019年；Romagnoli等人，2020年；Romagnoli等人，2024年）。研究者将这一现象理解为，在阿尔茨海默病早期，黑素蛋白视网膜神经节细胞的树突功能先于细胞本身的丢失而出现异常，因此瞳孔反应（可能依赖于剩余黑素蛋白视网膜神经节细胞的总输入信号）仅会出现轻微变化（Romagnoli等人，2024年；Romagnoli等人，2020年）。尽管研究结果存在矛盾，但许多阿尔茨海默病患者确实存在睡眠障碍和昼夜节律紊乱，而黑素蛋白视网膜神经节细胞的退化可能会进一步削弱向大脑昼夜节律调控中枢传递的光信号，从而加重这些症状。目前有研究正在探讨是否通过增强黑素蛋白刺激（比如采用针对性的光疗）能够改善阿尔茨海默病患者的睡眠状况或认知功能（Figueiro等人，2014年；Ancoli-Israel等人，2002年；Musiek等人，2015年；Riemersma-van Der Lek等人，2008年）。

视网膜的内层结构包括神经纤维层、GCL层、IPL层和内核层，这些层包含了与阿尔茨海默病相关视网膜病理变化最密切相关的神经元和胶质细胞。由于上文已经介绍了OCT检测发现的RNFL/GCL-IPL变薄现象以及组织病理学研究显示的视网膜神经节细胞丢失情况（den Haan等人，2017年；Cheung等人，2015年；García-Bermúdez等人，2023年；Blanks等人，1989年；Blanks等人，1996年；Koronyo等人，2023年），本部分将重点阐述各层的易损性，不再重复之前的结构相关发现。GCL层和IPL层似乎是受影响最严重的层次，而内核层的变化则更具多样性，这些变化可能源于继发的跨突触效应、直接的视网膜损伤，或是不同研究之间的分割方法差异（Ascaso等人，2014年；Zabel等人，2025年；Tewarie等人，2012年；Cruz-Herranz等人，2016年；Cheung等人，2015年；den Haan等人，2017年）。因此，阿尔茨海默病对视网膜内层的影响可理解为以视网膜神经节细胞和突触回路为中心的层次特异性变化，而内核层的变化则还需要进一步验证。

视网膜的外层结构包括外神经纤维层、外颗粒层和视网膜色素上皮层。这些层对于光信号转换以及视觉信号的初步处理起着至关重要的作用。这些层中含有将光转化为电信号的杆状细胞和锥状细胞，而视网膜色素上皮层则在代谢、结构及功能层面为这些光感受器提供支持。传统上认为，由于阿尔茨海默病倾向于首先影响视网膜内层神经元及其向中央区域的投射，而非光感受器本身，因此外神经纤维层在阿尔茨海默病中相对保持完整。与这一观点一致，OCT研究通常显示内层视网膜的变化更为显著且可重复，而外层视网膜层的改变在不同研究中的一致性较低（den Haan等人，2017年；Uchida等人，2018年；Ge等人，2021年；Costanzo等人，2023年）。不过，最新数据表明外层视网膜也可能出现较为微妙的变化。上述2025年的研究意外地发现，在阿尔茨海默病患者的某些黄斑子区域，外核层厚度存在显著差异，某些区域的ONL更薄（Zabel等人，2025年）。如果这一发现得到证实，就意味着视网膜受累的范围比之前认为的更广。此外，早期的一项影像学研究指出，阿尔茨海默病患者的感光细胞层（尤其是椭球体区到视网膜色素上皮的距离）有所缩短，而且这种外层视网膜变化与脑容量减少相关（García-Bermúdez等人，2023年）。这表明阿尔茨海默病可能伴有感光细胞功能异常，其原因可能是突触间支持功能受损或存在系统性因素。总体而言，阿尔茨海默病导致的视网膜退化多集中在内层视网膜（RNFL、GCL、IPL），但人类研究中也观察到较表层的视网膜层（INL、ONL）也有一定程度的受累（Zabel等人，2025年）。这些关于外层视网膜的发现仍处于探索阶段，需要进一步验证；如果得到证实，将有助于我们更深入地了解阿尔茨海默病病理如何广泛影响视网膜结构。

在特定的视网膜层中已检测到与阿尔茨海默病相关的蛋白质积累。对尸检眼睛的免疫组织化学分析显示，阿尔茨海默病患者的视网膜丛状层中磷酸化tau蛋白的水平异常升高（Shi等人，2020年；Grimaldi等人，2019年；den Haan等人，2018年）。例如，有一项研究即便未观察到明显的神经纤维缠结，仍在阿尔茨海默病患者的IPL和OPL中发现了弥漫性的p-tau免疫反应性（Grimaldi等人，2019年）。这说明阿尔茨海默病中的tau蛋白病变可能蔓延至视网膜的突触层，进而引发疑问：tau蛋白病变是否也会像在大脑中一样导致视网膜突触退化？相比之下，Aβ沉积在视网膜中的检测结果并不一致。有些研究发现了细胞外的Aβ沉积，而另一些研究则未能找到明确的类皮质淀粉样斑块。此外，视网膜中Aβ的分布也不尽相同，既有内层视网膜层的沉积，也有血管周围的沉积（Hinton等人，1986年；Shi等人，2020年）。关键的是，这些蛋白质聚集现象与特定层面的退化密切相关：如果tau蛋白和Aβ在丛状层或GCL中积累，可能会局部导致神经元和突触的丢失。在阿尔茨海默病患者的视网膜层中发现p-tau，说明视网膜也可能出现与大脑类似的分子病理变化，这类变化可能加剧或反映所观察到的层特异性退化。图2以示意图的形式总结了阿尔茨海默病视网膜中这些层特异性的蛋白质病变及胶质细胞变化。缩写：AD，阿尔茨海默病；RPE，视网膜色素上皮；ONL，外核层；OPL，外丛状层；INL，内核层；IPL，内丛状层；GCL，神经节细胞层；NFL，神经纤维层；RGC，视网膜神经节细胞。

与此同时，还有研究发现了阿尔茨海默病视网膜中的血管病变，包括周细胞缺失、视网膜血管淀粉样变性，以及后来发现的与认知功能下降相关的动脉周围与静脉周围淀粉样沉积的区别（Shi等人，2020年；Dumitrascu等人，2024年）。更多近期研究强调了内层视网膜的功能与代谢脆弱性，通过电生理学、PhNR/PERG检测以及色觉瞳孔测量等方法，发现了突触功能改变、线粒体或生物能量压力以及早期视网膜神经节细胞功能障碍的证据（Koronyo等人，2023年；Asanad等人，2021年；Romagnoli等人，2020年；Romagnoli等人，2024年）。随着活体成像技术的发展，包括OCT血管造影在内，人们发现阿尔茨海默病患者的视网膜灌注功能下降，最近的层分辨率结构和血管评估则将视网膜神经退化与微血管变化联系起来（Katsimpris等人，2022年；Zabel等人，2025年）。

血视网膜屏障与血脑屏障类似，是由内皮细胞间的紧密连接维持的，同时还有周细胞的覆盖以及星形胶质细胞/穆勒细胞的足突提供支持。在阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者中，人类尸检研究显示视网膜周细胞缺失，血管PDGFRβ水平下降：Shi等人（2020年）在56例捐献者的研究中发现，与认知正常的对照组相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的视网膜血管PDGFRβ水平更低，而且PDGFRβ的缺失与视网膜血管中Aβ40和Aβ42的负荷增加相关。这一现象与阿尔茨海默病脑组织中观察到的脑周细胞退化及血脑屏障破坏相似（Sweeney等人，2018年）。在阿尔茨海默病视网膜中还检测到了负责清除内皮表面Aβ的关键受体LRP-1水平下降，以及周细胞过早凋亡的现象（Shi等人，2020年）。通过OCTA检测，多项阿尔茨海默病和轻度认知障碍研究都发现了视网膜毛细血管密度和灌注密度下降，尤其是在表层和深层的毛细血管丛中（Bulut等人，2018年；Katsimpris等人，2022年；Zabel等人，2025年）。这种低灌注状况可能会因减少向代谢需求高的内层视网膜神经元输送氧气和葡萄糖而加剧代谢压力，从而形成一种恶性循环：生物能量衰竭、Aβ积累和血管功能障碍彼此相互加重。动脉周围与静脉周围淀粉样沉积的区别（Dumitrascu等人，2024年）为这一血管模型增加了空间上的特异性，可能反映了与大脑中描述的血管周围排泄途径类似的独立清除路径。

与其将周细胞缺失、内皮细胞功能障碍、胶质细胞反应性增强以及Aβ清除失败视为相互独立但平行的现象，不如将其视为视网膜神经血管单元整体功能的协调失调。在健康的视网膜中，内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、穆勒细胞、小胶质细胞和神经元共同构成一个功能整合的整体，其中星形胶质细胞和穆勒细胞的足突包裹着毛细血管，周细胞负责调节毛细血管的直径和屏障通透性，而小胶质细胞则负责监测血管周围的情况（Vecino等人，2016年；Bringmann等人，2009年）。这种结构通过神经血管耦合将神经元活动与局部灌注联系起来，并通过LRP-1及相关途径实现间质Aβ的跨内皮清除（Sweeney等人，2018年；Shi等人，2020年）。在阿尔茨海默病中，任何一个环节出现紊乱都会在整个单元中扩散：周细胞缺失会降低依赖PDGFRβ的血管稳定性以及LRP-1介导的Aβ排出，从而导致血管周围出现淀粉样物质，进而激活邻近的小胶质细胞和穆勒胶质细胞（Shi等人，2020年；Koronyo等人，2023年）。反应性的星形胶质细胞和穆勒细胞会收缩或重塑其足突，削弱血视网膜屏障的功能，增加旁细胞间隙的泄漏，使得内层视网膜暴露于血浆中的纤维蛋白原和铁离子，进而进一步吸引小胶质细胞聚集到血管周围区域（Liddelow等人，2017年；Grimaldi等人，2019年）。从这种视角来看，整个病理过程并非由一系列孤立病变组成，而是一个自我强化的循环，其中血管、胶质细胞和蛋白质病变共同作用于IPL和GCL层——正是这些层中始终存在RNFL/GCL变薄、tau蛋白异常以及补体沉积等现象（den Haan等人，2018年；Grimaldi等人，2019年；Koronyo等人，2023年）。

在已发表的人类视网膜研究队列中，虽然存在样本量、诊断确认程度以及方法差异等限制，但仍然可以大致量化每个神经血管单元组成部分对这一病理过程的贡献。在迄今为止规模最大的组织学研究中，Shi等人（2020年）在56例捐献者的眼中发现，与认知正常的对照组相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的视网膜血管PDGFRβ水平显著下降，且PDGFRβ的缺失程度与视网膜血管中Aβ40和Aβ42的负荷以及脑部淀粉样血管病的严重程度呈正相关。血管周围的淀粉样物质本身也存在解剖学上的特异性：Dumitrascu等人（2024年）发现，在他们的研究队列中，动脉周围的淀粉样斑块数量始终多于静脉周围的，差异具有高度显著性（P < 0.0001；n = 28），而二级和三级分支处的静脉周围沉积则与临床痴呆评分、蒙特利尔认知评估得分、海马体体积以及白质高信号数量相关，这说明认知功能下降更多是由于静脉周围的排泄功能受阻，而非所有血管淀粉样物质的作用都相同。元分析以及层分辨率OCTA研究也表明，与正常对照组相比，阿尔茨海默病患者的表层和深层毛细血管丛的血管密度有所下降，黄斑中心凹的无血管区域扩大，其中周边视野的灌注情况在群体层面表现出最一致的差异，不过不同设备和分割算法导致的绝对效应大小差异较大（Katsimpris等人，2022年；Zabel等人，2025年）。

在人类视网膜中，胶质细胞对这一病理过程的贡献虽难以直接量化，但现有研究结果却较为一致。尸检分析显示，与正常对照组相比，阿尔茨海默病患者内层视网膜中的GFAP和IBA1免疫反应性升高，反应性的星形胶质细胞和小胶质细胞多聚集在血管周围的Aβ沉积处，而非均匀分布于整个视网膜，且IPL和GCL层的激活程度最高（Grimaldi等人，2019年；Koronyo等人，2023年）。与视网膜淀粉样变性、胶质细胞活化以及内层视网膜病变相关的补体标志物，包括C3以及补体通路的相关指标，也已有报道出现（Liddelow等人，2017年；Koronyo等人，2023年）。穆勒细胞的放射状突起贯穿整个视网膜深度，在玻璃体和血管表面均形成足突，而在衰老及阿尔茨海默病相关的视网膜中，这些细胞含有大量与衰老相关的转录本，这很可能降低了它们同时支持血管结构和突触功能的能力。因此，没有任何单一指标——无论是血管密度、周细胞覆盖程度还是胶质细胞反应性——能够单独反映整个病理过程，只有这些指标在空间上的协同变化才能体现这一病理机制。与这一观点相符，那些在同一双眼睛中同时测量OCT显示的视网膜层厚度和OCTA检测的血管密度的层分辨率研究发现，视网膜层萎缩与毛细血管缺失在各个象限中是同步出现的，而非独立变化（Zabel等人，2025年），这一结果支持了这样的观点：阿尔茨海默病视网膜中的神经退行性变化和微血管异常存在共同的致病机制。不过，这一结论也存在两个局限性：现有的效应大小来自生物标志物确认程度不同的研究队列，而且Ashraf等人（2023年）的研究表明，仅分析经淀粉样蛋白检测确诊的阿尔茨海默病患者时，视网膜方面的异常信号会比临床诊断的患者更弱，这一局限性很可能也适用于血管-胶质细胞相关的指标；此外，目前的大多数研究仍为横断面研究，因此只能推断出单个视网膜中周细胞缺失、内皮屏障功能受损、胶质细胞活化以及神经退行性变化之间的相对时间顺序，而无法直接观察。

**检测阿尔茨海默病相关视网膜退化的方法**

早期诊断和干预阿尔茨海默病可通过延缓住院治疗、减少急诊就诊次数以及优化护理计划，大幅降低医疗成本。传统的检测方法包括磁共振成像、F18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描以及脑脊液生物标志物检测，尽管灵敏度很高，但存在侵入性强且费用高昂的缺点（Dubois等人，2021年；Porsteinsson等人，2021年）。

**先进的视网膜成像与功能检测**

**人类阿尔茨海默病视网膜中的神经炎症与蛋白质病变**

人类阿尔茨海默病视网膜以内层视网膜为主，出现以NFL、GCL和IPL为中心的神经炎症。面对慢性Aβ沉积、磷酸化tau蛋白、氧化应激以及血管功能障碍，微胶质细胞、星形胶质细胞和穆勒细胞会发生形态和分子层面的变化，从正常的监视状态转变为反应状态，进而可能加剧细胞因子和补体信号的释放（Hansen等人，2018年；Subhramanyam等人，2019年；Liddelow等人，2017年；Escartin等人，2021年；Koronyo等人）。

**视网膜神经炎症的性别差异**

在调整了年龄和眼部相关因素后，女性阿尔茨海默病患者的微胶质细胞增生程度高于男性（Koronyo等人，2023年）。其具体原因尚未明确。从中枢神经系统的相关研究推测，原因可能包括：(i) APOE基因与性别的相互作用会影响淀粉样变性及炎症反应（Altmann等人，2014年）；(ii) 内分泌功能衰退（如雌激素水平下降）会影响星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性（Vegeto等人，2001年；Pike，2017年）；(iii) 不同性别之间的微胶质细胞转录状态存在差异。

**阿尔茨海默病视网膜的蛋白质组学分析**

蛋白质组学研究为这一病理过程提供了更深层次的机制解释。在一项独立的生化研究中，研究人员使用串联质量标签轨道阱液相色谱-质谱/质谱技术对部分样本进行了分析，共鉴定出8,286种视网膜蛋白，其中886种的表达水平存在差异（Koronyo等人，2023年）。功能分析表明，细胞凋亡/坏死以及炎症相关通路被激活（如HLA-DRB1和GSDMD/焦亡通路的表达上升），而氧化磷酸化、线粒体功能以及感光细胞相关通路则受到抑制。

**阿尔茨海默病视网膜中的线粒体功能障碍**

尸检分析发现，有些人在大脑中积累了大量淀粉样斑块，但却并未出现认知功能下降（Price和Morris，1999年；Bennett等人，2006年；Aizenstein等人，2008年；Driscoll和Troncoso，2011年）。这种“无症状淀粉样变性”表明，虽然淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的重要特征，但它并不一定都会引发临床症状，很可能还需要与其他因素共同作用，比如tau蛋白病变。

**人类阿尔茨海默病视网膜中的突触丢失**

对阿尔茨海默病视网膜的尸检分析显示，IPL区域内存在突触结构改变，同时伴有结构重塑和炎症反应（Grimaldi等人，2019年；Koronyo等人，2023年）。免疫组织化学和蛋白质组学研究也证实，关键的突触蛋白表达水平下降，包括突触素、SNAP25和PSD-95，这表明视网膜电路中的突触传递功能出现障碍（Koronyo等人，2023年）。这些变化与人类视网膜中IPL的变薄以及树突的重塑相吻合——人类组织间的比较：一致性及未解决的分歧。在阿尔茨海默病中，各种组织都存在以星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化为特征的炎症反应环境。在联合皮质和海马体中，单核细胞及生化研究显示小胶质细胞的状态会发生转变（类似DAM/ARM状态），星形胶质细胞则表现出与A1状态相关的特性（C3蛋白水平高），同时还有补体介导的突触重塑现象，其程度与病理负荷及认知功能状况相关（Liddelow等人，2017年；Escartin等人，2021年）。人类视网膜也呈现出类似的模式，变化主要发生在内部突触层：GFAP/S100β指标也可用于反映这一情况。

解读说明：视网膜是中枢神经系统唯一易于研究的延伸结构。高分辨率的非侵入性成像技术使得能够在疾病发展过程中反复进行检测，而尸检获得的组织样本则可用于进行分层结构的组织学分析及分子特征检测。这两种方法相结合，为细胞层面的病理变化与临床表现之间的关联研究提供了有效的桥梁。在阿尔茨海默病中，最容易观测到的视网膜异常信号出现在内部层及血管周围区域，这些异常现象反映了该疾病的关键神经免疫特征。

资金来源：本项研究并未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何专项资助。

未引用参考文献：Ancoli-Israel等人，2002年；Blanks等人，1996a年；Blanks等人，1996b年；D’Alessandro等人，2025年；Du等人，2024年；González-Prieto等人，2021年；Jack等人，2013年；Riemersma-van der Lek等人，2008年；Tang和Le，2016年；Yan等人，2020年。

关于写作过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明：在撰写本文时，作者们使用了ChatGPT（OpenAI）和Claude工具来协助语言编辑、内容组织、提升可读性以及帮助查找可能的参考文献。在使用这些工具之后，作者们对内容进行了必要的审核和修改，并对最终发表的文章内容承担全部责任。

利益冲突声明：Luis Pérez de Sevilla是Biocient公司的全职员工，同时持有该公司股份。该公司正在研发用于治疗阿尔茨海默病的线粒体疗法，但本综述中并未提及或讨论任何Biocient公司的产品、专有数据、未发表的研究结果或公司资助的分析项目。作者们声明与本文中提到的GLP-1激动剂、NAD+前体物质或针对补体系统的疗法的制造商之间不存在任何财务利益关系。

致谢：作者们感谢Bianca Barriga博士、Christine Quach博士、Kristine Tran博士以及Max Nabi博士对稿件所做的细致编辑工作及宝贵意见。

作者贡献：L.P.S.负责构思并设计本综述，进行了相关文献的初步检索，牵头撰写了关于神经炎症、蛋白质异常及其作用机制的部分内容，同时还制作了图1、图2、图3以及图形摘要和各类表格。S.M.参与了摘要、引言、健康衰老相关内容、影像学诊断部分的内容撰写，并协助完成了表1的编制工作。

Luis Pérez de Sevilla | Sriparna Majumdar | Brandy Recio
Biocient Inc., Torrance, CA, 美国