《Cancer Pathogenesis and Therapy》：Low-incidence adverse events (AEs): An emerging challenge in chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是肿瘤学领域的一项重大突破；然而，其应用受到一系列独特毒性的限制。除了众所周知的急性不良事件（AEs），如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），临床经验揭示了一系列低发生率但潜在严重且长期的安全问题，包括延迟或慢性毒性。本综述描述了这些影响多个器官系统的低发生率AEs，包括CAR-T相关血液吞噬性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（CarHLH/MAS）、呼吸系统并发症、ICANS之外的神经系统并发症、心血管并发症、凝血病（coagulopathies）、继发性恶性肿瘤，以及涉及其他系统的罕见AEs。这些毒性基于机制分析可被分为四类：CRS扩展型（CRS-extension type）、靶向性/脱肿瘤型（on-target/off-tumor type）、免疫耗竭/继发型（immune exhaustion/secondary type）和治疗相关恶性肿瘤型（therapy-related malignancy type）。其潜在的病理生理学是多方面的，涉及系统性炎症、靶向性/脱肿瘤效应、深度免疫失调，以及与患者特异性因素（包括既往合并症、先前治疗和遗传易感性）的相互作用。由于前瞻性研究的缺乏、机制理解的不完全、以及缺乏经过验证的预测性生物标志物和标准化的诊断或治疗方案，管理仍然具有挑战性。未来的研究应优先考虑机制研究、预测工具的前瞻性验证、预防策略的开发、下一代CAR工程（CAR engineering）以及建立用于长期监测的国际登记处。提高认识、持续的临床警惕和个体化管理策略对于最大化CAR-T治疗的长期获益同时最小化其风险至关重要。
3. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关不良事件（AEs）概述
3.1. 不良事件（AEs）的分类框架
CAR-T治疗后AEs可按发作时间分为急性（0-28天）、延迟（29-90天）和长期（>90天）。基于受累器官系统，毒性可涉及血液、心血管、呼吸、肝脏和肾脏等多系统。基于发生率，AEs分为常见（如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS））和低发生率两类。
3.2. 常见不良事件（AEs）简要回顾
3.2.1. 细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
CRS是主要由白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子驱动的系统性炎症综合征，表现为发热、低血压和缺氧。管理依赖基于严重程度的支持治疗，一线药物为托珠单抗（tocilizumab），重症使用皮质类固醇。ICANS从书写困难、失语到癫痫和脑水肿，由血脑屏障破坏和神经炎症引起，对托珠单抗反应差，治疗以皮质类固醇为主。
3.2.2. 血细胞减少、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症
血细胞减少（特别是中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）是常见且可严重的AEs，正式称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）。病因多因素，包括淋巴细胞耗竭化疗和CRS炎症。B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症是CD19或BCMA靶向CAR-T治疗的直接后果，导致抗体产生受损，增加感染风险。建议动态监测B细胞和免疫球蛋白水平，对严重低丙种球蛋白血症（血清免疫球蛋白G（IgG）<400 mg/dL）考虑预防性免疫球蛋白治疗。
3.2.3. 感染
感染是CAR-T治疗后非复发死亡的主要原因，发生率在第一个月最高（12%-46%）。关键风险因素包括淋巴细胞耗竭化疗、低丙种球蛋白血症、T细胞功能受损和免疫抑制剂使用。早期感染（30天内）常与中性粒细胞减少相关，多为细菌性；晚期感染（30天后）更多与病毒和真菌相关。预防策略包括抗菌预防、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代和疫苗接种。
4. 跨器官系统的低发生率不良事件（AEs）
4.1. CAR-T相关血液吞噬性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（CarHLH/MAS）
4.1.1. 临床表现
CarHLH/MAS是一种罕见但严重的并发症，以巨噬细胞和淋巴细胞过度激活、系统性炎症、组织浸润和噬血现象为特征。发生率约2%-14.8%，典型发作在CAR-T输注后10-14天，可与CRS重叠或独立发生。临床表现包括持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、高铁蛋白血症、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症和骨髓噬血现象。美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）提出了免疫效应细胞相关血液吞噬性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）的诊断标准。
4.1.2. 潜在分子机制
IEC-HS的核心是T细胞和巨噬细胞之间的正反馈循环，导致持续高炎症状态。CAR-T细胞释放IL-6、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IFN-γ直接驱动巨噬细胞激活和增殖，损伤相关分子模式进一步招募内源性T细胞和先天免疫细胞。细胞因子谱（IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-18）与HLH相似，IL-10可能是区分IEC-HS与严重CRS的潜在生物标志物。HLH相关基因的无效突变或低效突变可能将自限性CRS转变为严重顽固性IEC-HS。CAR构建特征也可能加剧高炎症状态。
4.1.3. 多模式管理
早期识别至关重要。管理包括：(1) 频繁临床评估和每日实验室检查（全血细胞计数（CBC）、生化、凝血、炎症标志物）；(2) 支持治疗（输血、冷沉淀、维生素K、新鲜冰冻血浆）；(3) 免疫抑制：系统性皮质类固醇为基础，联合抗IL-6治疗；难治病例考虑依托泊苷或IFN-γ靶向治疗。ASTCT指南建议同时启动Janus激酶1/2（JAK1/2）抑制剂和皮质类固醇，阿那白滞素（anakinra）作为辅助治疗。
4.2. 呼吸系统并发症
4.2.1. 临床表现
呼吸系统并发症通常在CRS背景下急性发作（输注后10天内），也可独立发生。表现为呼吸困难、低氧血症，影像学显示肺水肿或间质浸润。在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中，肺毒性占10%，低氧血症和呼吸衰竭最常见。肺炎常见，免疫相关间质性肺炎是潜在严重AE。其他包括非心源性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺出血、机化性肺炎等。不同CAR-T产品谱不同：tisagenlecleucel（tisa-cel）与呼吸衰竭、肺出血相关；axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与低氧血症、肺泡出血相关；idecabtagene vicleucel（ide-cel）与喉水肿相关；ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）与呼吸困难相关。
4.2.2. 潜在分子机制
主要机制是激活的CAR-T细胞释放大量细胞因子，引发系统性炎症级联反应，类似异基因造血干细胞移植后的肺内皮损伤综合征。此外，通过“靶向性/脱肿瘤”毒性，当靶抗原在肺组织表达时，CAR-T细胞可直接攻击肺组织。临床前研究表明，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向CAR-T细胞诱导I型肺泡上皮细胞凋亡，导致急性肺损伤。尸检发现死于呼吸衰竭的患者肺内CAR-T细胞积聚，受损肺细胞中靶抗原表达上调。
4.2.3. 管理
评估呼吸困难患者需鉴别感染、间质性肺病、心源性肺水肿等。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）是一线诊断工具。管理以支持治疗（氧疗、谨慎液体管理）为主，进行性重症早期使用托珠单抗，必要时升级至机械通气。临床前证据表明，输注CAR-T细胞时中和IFN-γ可能减轻肺损伤且不损害抗肿瘤疗效。
4.3. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）之外的神经系统并发症
4.3.1. 运动与神经认知治疗相关不良事件（MNTs）
MNTs包括帕金森样运动障碍（进行性运动迟缓、震颤、齿轮样强直）和认知衰退，与BCMA靶向CAR-T相关。中位发作时间26-36天，独立于急性CRS和ICANS。潜在分子机制涉及CAR-T细胞与基底节中表达的BCMA交叉反应，尸检发现这些区域T细胞浸润和神经元损伤。CRS诱导的内皮功能障碍和血脑屏障破坏使CAR-T细胞和促炎细胞因子进入中枢神经系统（CNS）实质。多巴胺转运蛋白扫描通常正常，对左旋多巴反应差。
4.3.2. 机会性中枢神经系统（CNS）感染
免疫抑制导致机会性CNS感染，包括病毒、细菌和真菌性脑炎和脊髓炎。巨细胞病毒（CMV）脑炎表现为头痛、急性意识模糊，磁共振成像（MRI）显示内侧颞叶T2/FLAIR/DWI高信号。进行性多灶性白质脑病（PML）由John Cunningham（JC）多瘤病毒再激活引起，表现为亚急性神经功能恶化，MRI显示非增强、不对称、多灶性脱髓鞘病变。诊断依赖临床、影像和脑脊液聚合酶链反应（PCR）检测JC病毒。有效治疗手段有限，预防策略至关重要。
4.4. 心血管系统并发症
4.4.1. 潜在分子机制
CRS是心血管毒性的主要驱动因素。IL-6通过gp130/STAT3通路促进心肌细胞氧化应激和线粒体功能障碍，减少心肌收缩力，并通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路直接抑制心肌收缩。IL-1协同放大炎症。CRS中的“细胞因子风暴”可触发应激性心肌病。心律失常由CRS炎症驱动，也可独立发生，与电解质紊乱和既往心脏毒性相关。内皮损伤是CRS与心脏损伤的关键环节，血管性血友病因子（vWF）和血管生成素-2（Ang-2）升高导致内皮激活和凝血级联反应。毛细血管渗漏综合征（CLS）导致心肌低灌注。此外，工程化T细胞对心脏抗原的脱靶或交叉反应识别可直接造成心肌损伤，如与肌联蛋白（titin）交叉反应导致的致死性心肌炎。
4.4.2. 心肌损伤和心力衰竭
心肌损伤和心力衰竭表现为低血压、左心室射血分数（LVEF）降低和肌钙蛋白升高。发生率：心肌损伤可达54%，心力衰竭1%-15%。事件通常在早期（前两周）发生，与高等级CRS（≥2级）强相关。既往心血管疾病和蒽环类药物使用增加风险。严重心血管事件使死亡率增加3倍。整体纵向应变（GLS）可识别亚临床心脏功能障碍。管理包括预处理评估、心脏标志物监测、症状治疗和早期CRS干预。
4.4.3. 心律失常
心律失常是最常见的心血管AE，发生率2.8%-41%。常见类型包括窦性心动过速、室上性心律失常，较少见室性心律失常。发作与CRS严重程度和产品类型相关（含CD28共刺激域的产品风险更高）。既往心律失常、高龄和心血管风险因素增加易感性。管理包括基线及持续心律监测、抗心律失常药物、血流动力学支持和早期CRS治疗。
4.4.4. 心包疾病
心包炎和心包积液罕见（FAERS中0.4%），但可进展为心脏压塞。病理生理涉及CRS相关炎症、脱靶免疫活性和浆膜炎。管理包括抗炎药物和心包穿刺术。
4.5. 凝血病
4.5.1. 潜在分子机制
CRS中，IL-6激活内皮细胞，释放vWF、Ang-2和IL-8，促进血小板黏附和微血栓形成。炎症抑制ADAMTS13活性，下调血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体，损害抗凝途径。细胞因子诱导单核细胞和内皮细胞广泛表达组织因子（TF），启动外源性凝血途径。纤溶酶原激活物抑制剂-1升高抑制纤溶。持续凝血激活消耗血小板、纤维蛋白原等，进展为弥散性血管内凝血（DIC）。内皮激活和应激指数（EASIX）及其改良版（mEASIX）可用于预测凝血病和相关并发症。
4.5.2. 血栓事件
静脉血栓栓塞（VTE）和动脉血栓事件（ATE）是潜在并发症。VTE发生率在临床试验中低，但真实世界研究达7.6%-11%，多在60天内发生。ATE发生率较低（3.1%心肌梗死或缺血性卒中）。风险因素包括疾病组织学、高等级ICANS、D-二聚体升高和中心静脉导管。管理需个体化抗凝，平衡血栓和出血风险。
4.5.3. 出血
出血事件通常轻微（瘀伤、鼻出血），但严重者如颅内或胃肠道出血可致命。发生率14.2%，中位发作8-31天。主要原因是严重持续性血细胞减少（血小板减少），DIC时凝血因子消耗进一步增加风险。管理以血小板输注和凝血因子补充为主。
4.5.4. 弥散性血管内凝血（DIC）
DIC是CAR-T相关凝血病的急性最严重表现，在CRS高峰期发生，死亡率高（6.7%-42.9%）。发生率约7%-29%。特征包括进行性血小板减少、纤维蛋白降解产物升高、凝血时间延长和纤维蛋白原下降。管理重点治疗原发触发因素（严重CRS和HLH），包括大剂量皮质类固醇、托珠单抗和阿那白滞素，同时根据临床出血和实验室参数补充凝血因子和血小板。
4.6. 继发性恶性肿瘤
4.6.1. T细胞恶性肿瘤
FDA已报告CAR-T治疗后T细胞淋巴瘤等病例，CAR转基因在恶性克隆中被发现，提示CAR-T产品参与肿瘤发生。总体发生率低，约0.08%（1/1227剂量）。FDA于2024年1月要求对所有CAR-T疗法增加T细胞恶性肿瘤的“黑框警告”。
4.6.2. 继发性髓系肿瘤
骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是最常见的继发性原发恶性肿瘤（SPMs），在FAERS中占38.8%和19.8%。BCMA靶向CAR-T后9%患者发生继发性髓系疾病，中位发作14.5个月。与克隆性造血（CH）强相关，特别是TP53突变，携带TP53突变CH的患者MDS发生率高达67%。
4.6.3. 继发性实体瘤
非黑色素瘤皮肤癌是主要类型（占SPMs的52%），包括鳞状细胞癌和基底细胞癌。实体器官肿瘤相对罕见，包括膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌等。长期随访中需进行皮肤科监测和全面肿瘤筛查。
4.7. 其他系统并发症
4.7.1. 肾脏并发症
急性肾损伤（AKI）是主要肾脏AE，发生率1%-4%，多与高等级CRS并发。病理生理多因素，包括CRS炎症、肿瘤溶解综合征、肾毒性药物和既往肾功能不全。管理以支持治疗（维持肾灌注、纠正电解质紊乱）和积极治疗CRS为主。
4.7.2. 眼部不良事件（AEs）
眼部AEs包括视力模糊、瞳孔散大、干眼、结膜炎、葡萄膜炎和视网膜病变。机制与CRS炎症、ICANS神经毒性（影响视神经和视觉通路）以及免疫缺陷导致的眼部感染（如CMV视网膜炎）相关。管理需区分直接毒性、系统性治疗副作用和机会性感染，涉及控制炎症和局部治疗。
4.7.3. 消化系统不良事件（AEs）
严重胃肠道毒性（严重腹泻、腹痛）发生率约1.2%-2.3%，BCMA靶向产品后中位发作92.5天。病理生理与CAR-T细胞在胃肠黏膜持续存在和局部免疫激活相关，导致上皮凋亡、隐窝丢失和绒毛钝化。管理包括皮质类固醇和TNF-α抑制剂（英夫利西单抗），但部分患者死于肠穿孔或败血症。肝毒性表现为转氨酶和胆红素升高，主要与CRS期间低灌注和炎症相关。
4.7.4. 皮肤不良事件（AEs）
皮肤AEs常见但通常轻微，斑丘疹发生率17%-48%，多在7-10天内自行消退。大疱性皮疹罕见，可模拟Stevens-Johnson综合征但无黏膜受累。严重皮肤反应如中毒性表皮坏死松解症需警惕。B细胞再生障碍导致低丙种球蛋白血症易发细菌和病毒性皮肤感染。管理按分级指南：轻中度局部保湿剂、外用皮质类固醇和口服抗组胺药；重度短程全身皮质类固醇，若与CRS相关可使用托珠单抗。
5. 讨论
5.1. 基于机制的分类
研究人员将低发生率毒性进一步细分为四类：CRS扩展型、靶向性/脱肿瘤型、免疫耗竭/继发型和治疗相关恶性肿瘤型。
5.1.1. CRS扩展型
直接由急性细胞因子释放引起的器官损伤，如CAR-T相关凝血病、HLH/MAS、ARDS样肺损伤和弥漫性肺泡损伤。管理重点控制CRS源（抗IL-6、抗IL-1）和提供支持治疗。
5.1.2. 靶向性/脱肿瘤型
CAR-T细胞与正常组织表达靶抗原交叉反应或直接识别导致的免疫介导器官损伤，如BCMA靶向产品引起的迟发性帕金森症、与肌联蛋白交叉反应导致的致死性心肌炎、CD19靶向产品引起的B细胞再生障碍。管理基于预处理评估靶抗原表达谱，使用特异性免疫抑制（皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白），长期可能需要替代治疗或抗原沉默策略。
5.1.3. 免疫耗竭/继发型
CAR-T治疗诱导的长期免疫功能障碍或重建缺陷，如持续B细胞再生障碍、延长中性粒细胞减少、机会性感染和克隆性造血向治疗相关髓系肿瘤的演变。管理重点预防和替代：感染预防、免疫球蛋白监测和替代、生长因子支持、输血，以及长期免疫重建评估和继发恶性肿瘤筛查。
5.1.4. 治疗相关恶性肿瘤型
指二次原发恶性肿瘤，可能涉及慢病毒载体插入突变、既往化疗累积基因组损伤和长期免疫监视受损。管理核心是风险评估和长期监测，鉴于总发生率较低（中位数4.5%），不应限制CAR-T使用，但应建立风险适应监测策略。
5.2. CAR-T产品间的差异
共刺激域（CD28与4-1BB）、靶抗原（CD19与BCMA）和细胞来源（自体与异体）显著影响毒性谱。CD28域产品与更高CRS和ICANS发生率相关；4-1BB域产品急性毒性较低但持久性更长。CD19靶向产品ICANS风险更高，BCMA靶向产品可致迟发性运动障碍。异体CAR-T有移植物抗宿主病风险，但早期临床试验未观察到高等级CRS和ICANS。
5.3. 风险分层和预测
内皮功能障碍是许多急性毒性的核心驱动因素，EASIX和mEASIX对严重CRS、ICANS和DIC有预测价值。GLS对心肌损伤有预后价值，但证据有限。铁蛋白、细胞因子谱等炎症标志物有预测价值但缺乏特异性。研究人员提出一个综合风险预测模型概念，整合临床因素（年龄、合并症、肿瘤负荷）、治疗因素（CAR产品类型、淋巴细胞耗竭方案、既往治疗）和生物标志物数据（CBC、炎症标志物、凝血参数、影像参数），并结合动态风险评分（EASIX和mEASIX）。
5.4. 四分类框架的临床转化
5.4.1. 分层监测方案
CRS扩展型：急性期（0-14天）每日监测生命体征、CRS分级、CBC、凝血、炎症标志物和器官功能，出院后每周随访至28天。靶向性/脱肿瘤型：预处理评估靶抗原表达，输注后根据靶特征监测组织特异性标志物（如B细胞计数、免疫球蛋白），BCMA产品每月神经检查6个月，已知心脏交叉反应产品第一个月内行GLS超声心动图、每周肌钙蛋白和心电图。免疫耗竭/继发型：1、3、6、12个月及每年监测免疫球蛋白、淋巴细胞亚群和感染筛查，前6个月每月CBC，基线CH患者每年骨髓评估。治疗相关恶性肿瘤型：每年病史、体检、外周血涂片和年龄相关癌症筛查，高风险患者终生每年骨髓活检和分子监测。
5.4.2. 免疫抑制剂的选择和时机
CRS扩展型：托珠单抗一线，反应不佳或进行性器官损伤早期加用IL-1抑制剂或皮质类固醇。靶向性/脱肿瘤型：大剂量皮质类固醇为基础，危及生命时加用抗胸腺细胞球蛋白或环磷酰胺，若CAR有安全开关尽早激活。免疫耗竭/继发型：一般不使用免疫抑制剂，重点免疫重建和感染预防，包括IVIG替代、生长因子支持和抗感染预防。治疗相关恶性肿瘤型：遵循疾病特异性肿瘤学指南。
5.4.3. 跨类别重叠病例的识别和综合管理
重叠机制常见，如CarHLH/MAS兼具高炎症和免疫失调，需立即启动IL-6阻滞剂、皮质类固醇或JAK抑制剂，随后针对巨噬细胞激活治疗。心肌损伤可能由CRS扩展和靶向性/脱肿瘤共同导致，诊断依赖心内膜心肌活检或心脏MRI，治疗根据主导机制组合抗IL-6和大剂量皮质类固醇。跨学科会诊综合评估以制定个体化干预策略。
5.4.4. 与电子病历（EMR）和临床决策支持系统（CDSS）的整合
在EMR中建立专门模块，结构化记录CAR产品、靶抗原、输注日期和AE分类，分类后自动触发定制医嘱集和随访安排。CDSS可根据患者数据自动建议最可能的毒性类别，提供循证监测和管理建议，并预警高风险情况。需对临床医生进行培训并建立反馈机制持续完善框架。
5.5. 本研究的局限性
大多数低发生率AE证据来自回顾性病例系列、药物警戒数据和小型前瞻性研究，缺乏
