综述：啮齿动物类情景物体记忆的神经回路

《Current Opinion in Physiology》：Neurocircuitry of episodic-like object memory in rodents

　　

情景记忆使人类和动物能够根据其内容、时间和空间背景（什么、哪里、何时）重建个人经历和事件。这些情景记忆随后可以作为模板来预测或想象未来事件，这是面向未来的规划和主动行动的基础。回忆过去经历的缺陷会严重影响受影响个体的私人和职业生活。随着类情景物体记忆任务的发展，研究人员得以在实验室大鼠和小鼠中研究这种面向未来的规划和行动系统的回顾性和重建性部分。使用类情景物体记忆范式，通过损伤和失连接研究以及电生理方法，研究了这种多模态和整合记忆系统背后的神经回路。本文概述了在破译大鼠和小鼠类情景物体记忆的神经解剖学基础方面取得的进展。

**引言**
情景记忆使人类和某些动物能够根据内容、时间和空间背景（什么、哪里、何时）重建个人经历和事件。由于动物无法用语言表达情景记忆，且非语言行为关联方法学上不可行，动物长期被认为不具备这种能力。特别是时间成分（何时发生）的操作化以及情景经验的单一非重复性，为开发类似人类情景记忆的啮齿动物模型带来了重大障碍，直到21世纪初。因此，啮齿动物类情景物体记忆神经回路的研究始于一种单次试验新奇偏好范式的开发，最初用于小鼠，后适应于大鼠。在该范式中，动物在开放场中进行两次连续样本试验，探索新物体，然后在测试试验中呈现两个（现已熟悉）的物体，位于样本试验的相同位置或不同位置。在测试试验中，动物倾向于偏好较近未探索的物体以及移动到新位置的物体，而非静止物体。当两种类型物体同时出现在熟悉和新位置时，动物的探索模式主要不是由新奇偏好驱动，而是反映对物体熟悉和新特征的比较与确认。该范式满足情景记忆的所有核心标准，除了Endel Tulving提出的回忆特定经验的现象学伴随物，因此被归类为“类情景”。

**类情景物体记忆作为多模态事件记忆**
情景记忆的关键特征是其多模态性，即它是一个统一记忆，包含多感官、情绪和认知信息，并作为单一记忆同时检索。海马结构（hippocampal formation）可被视为整个大脑的微型版本，因为它接收来自几乎所有二级感觉皮层和联合皮层、边缘系统其他结构以及间脑的传入输入。根据索引理论，海马能检测由特定事件在皮层和皮层下区域触发的暂时同步活动模式。当来自涉及正负情绪状态的大脑结构发出显著性信号时，海马将此信息存储为全脑激活模式，并在检索时重新激活。与此一致，双侧海马损伤导致顺行性遗忘，表现为无法存储和有意检索新情景记忆。本节讨论海马结构、海马本部及其亚结构对小鼠和大鼠类情景物体记忆的影响。

**时间信息作为类情景记忆区别于其他记忆类型的主要特征**
类情景记忆区别于其他记忆形式的显著特征是对独特个人经验的时间定位。根据Endel Tulving，这种时间定位只有当“心理时间旅行”主体拥有“主观时间感”和“自我意识”（autonoetic awareness）时才有可能——即意识到自己的过去和未来，并能将自我重新定位到过去或投射到想象或预期的未来。长期以来，动物被认为不具备这种能力（例如Bischof-K?hler假说）。然而，过去二十年提供了令人信服的实验证据，表明动物确实能够记住事件的时间背景。它们是否能将自我投射到记忆中的过去，或有意识地意识到自己在回忆个人经验，仍有待进一步检验。事件时间定位的进化和分子生物学基础尚不清楚，但已提出若干有趣假说。一种可能的机制是，动物通过一系列覆盖广泛时间段的生物振荡器来确定事件的时间背景：在事件发生时，记录该系列振荡器的状态快照，从而帮助确定时间背景。另一种机制是通过事件在情景记忆存储的事件流或序列中的位置来定位。

**锚定事件作为在连续经验流中重新定位特定类情景记忆的参考点**
一个尚未明确回答的关键问题是，类情景记忆内容如何被标记时间标签，使动物能在事件流或时间顺序中重新定位事件。大脑中的时间表征并非线性，而是重建性和推断性的。有提议认为，特定事件或情节的时间背景是通过其相对于其他存储于情景记忆中的“锚定事件”（anchor events）的发生顺序来编码。Dere等人认为，类情景记忆的时间背景是相对于两个“近端”和“远端”锚定事件编码的。近端锚定事件紧接在待时间指定的事件之前，而远端锚定事件则位于以该事件为中心的大事件序列的开始或结束。在类情景记忆回忆时，事件的时间背景通过相对于近端和远端锚定事件重建。

**从整合到分解**
映射类情景物体记忆回路的一种方法是，通过选择性损伤将类情景物体记忆（定义为对什么、哪里、何时信息的整合记忆）分解为基本元素，以确定所涉及的亚结构。类情景物体记忆的核心回路可能包括海马结构的亚结构——外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex）和嗅周皮层（perirhinal cortex）用于确定物体身份，以及束状回（fasciola cinereum）和CA1区用于编码和检索空间物体信息。内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex）、外侧内嗅皮层和海马中的所谓“时间细胞”（time cells）似乎负责时间顺序记忆，从而负责类情景物体记忆的时间成分。探索新物体的情绪唤醒成分（即类情景记忆形成的信号）可能由杏仁核（能检测情绪诱发刺激或具有情绪效价的刺激）传递至海马结构。相反，物体信息与时间、空间信息的整合发生在海马CA3区。例如，某个被认为参与类情景记忆表现的脑区损伤可能选择性损害空间成分的编码，而不影响物体和时间信息，而另一个脑区损伤可能不影响空间信息，但损害时间或物体信息。也可能某个脑区损伤主要损害三个成分的整合，而不影响单个信息的编码，这种脑区对什么、哪里、何时信息的绑定尤为重要。基于此研究思路，可以描绘类情景物体记忆回路的不同部分及其特定功能。只有与情绪唤醒相关的显著事件才被存储于情景记忆，因此除了编码和整合什么、哪里、何时信息的脑结构外，代表事件情绪背景的脑结构也可能属于类情景记忆回路。然而，这种分解方法的一个问题是，选择性损伤发现的缺陷也可能是由于逆行性变性导致的失连接综合征，影响受损区域的上游或传入结构，这意味着可能无法在不影响回路其他部分或传入输入结构的情况下创建选择性损伤。

**损伤研究**
有提议认为，承载类情景物体记忆（什么、哪里、何时信息）的神经回路可以通过回路不同部分的选择性损伤被分解或解剖为更小部分。如果出现双分离现象（即损伤不同部分产生相反效应），则可以推断回路某一部分对一种信息类型（如事件位置）是必需的，而对另一种（如事件发生时间）则不是。通过双分离或三分离，可以推断神经回路的不同部分在检索整合的什么、哪里、何时物体记忆时提供来自不同感觉模态的独立信息。使用允许测量大鼠形成整合记忆（什么、哪里、何时）的类情景物体记忆任务，研究表明，使用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）进行的双侧兴奋毒性海马损伤损害了所有三个成分的检索，而双侧内侧前额叶皮质损伤则特异性损害了空间（哪里）成分。后者结果令人惊讶，因为大鼠内侧前额叶皮质通常与工作记忆和逆转学习相关，而非空间信息处理，可能归因于兴奋毒性损伤技术。总体而言，这些数据表明海马至少对来自不同模态的刺激关联至关重要，其创建多模态关联的能力可能在类情景物体记忆（基于单次试验的整合记忆）形成中发挥作用。一项对大鼠海马CA3亚区进行双侧损伤的研究支持了这一假设：损伤大鼠在类情景物体记忆测试中未能表现出检索整合记忆（什么、哪里、何时）的行为，而物体记忆和物体位置记忆则保留。

**失连接研究**
为确定向海马提供情景信息的海马外脑结构，De Souza Silva等人基于Norman Geschwind提出的失连接综合征原理进行了一系列损伤实验。将单侧内侧前额叶皮质兴奋毒性损伤与同侧半球外侧内嗅皮层、CA1或CA3区的单侧损伤相结合的大鼠，与对侧“失连接”损伤组（两个损伤部位位于不同半球）进行比较。结果发现，仅对侧（而非同侧）内侧前额叶皮质兴奋毒性损伤损害了什么、哪里、何时信息的整合（而不影响空间、时间或物体信息本身的编码和检索）。内侧前额叶皮质损伤与内嗅皮层或CA3区同侧损伤的组合对物体记忆、物体-位置记忆或时间顺序记忆的形成无影响，而同侧CA1区损伤导致空间记忆形成的普遍损害，与先前发现一致。在一项药理学研究中，De Souza Silva等人还确定，在对侧内侧前额叶皮质阻断AMPA/Kainate受体（而非NMDA受体）与失连接模型中的兴奋毒性损伤效果相同。CA3区形成整合记忆（什么、哪里、何时信息）的能力似乎依赖于一个多突触的跨半球回路提供的相互关联的事件信息，该回路涉及对侧内侧前额叶皮质、外侧内嗅皮层（海马的主要输入层）以及CA3区，多模态信息在此整合。除了不可逆损伤，还可通过可逆药理学失活（如微注射muscimol或局部麻醉剂lidocaine）研究不同部分对编码、巩固和检索的影响。在样本任务前对海马背侧CA1亚区进行双侧可逆失活（使用GABA_A激动剂muscimol）均等地损害了什么、哪里、何时信息的编码、保持和/或检索，而不产生显著的运动或动机副作用。CA1区传统上与空间信息编码相关，尽管也有证据表明其处理时间信息，可能由内侧前额叶皮质传递至背侧海马。进一步研究可探讨在第一次或第二次样本试验后立即药理学失活背侧CA1区是否对编码、保持和/或检索产生类似效应。Jin等人进行的一项良好控制的化学遗传学失连接研究为类情景物体记忆回路增加了额外复杂性。内侧隔核（medial septum）含有胆碱能神经元，投射至背侧海马和前扣带皮层。通过腺相关病毒对C57BL/6小鼠背侧海马进行胆碱能去神经支配，破坏了整合的什么、哪里、何时信息的检索，以及物体位置、物体-位置和时间顺序信息的检索，但新物体识别未受影响，表明内侧隔核的胆碱能输入将空间和时间信息传递至背侧海马。有趣的是，前扣带皮层的胆碱能去神经支配破坏了整合的什么、哪里、何时信息的检索，而对物体、物体-位置或时间顺序信息的检索无影响，表明前扣带皮层在多模态事件信息整合中起重要作用。这一假设得到证据支持：腺相关病毒介导的小鼠前扣带皮层抑制导致CA1区“背景神经元”（对独特感官线索组合响应）特异性沉默，并伴随基于特征的信息检索受损。

**类情景记忆回路内的神经网络振荡**
Theta和gamma振荡与来自分布式脑区的新信息接收和处理、传入信息与已存储信息的比较、以及通过相位耦合或相干性等同步机制将事件信息与背景信息绑定相关。Malkov等人研究检测到，在类情景物体记忆任务执行期间，大鼠内侧前额叶皮质、内侧内嗅皮层和海马在theta（~4–10 Hz）、慢gamma（~25–50 Hz）和快gamma（~55–100 Hz）振荡范围内存在相干网络活动。这一发现表明，情景信息的编码需要假定为类情景物体记忆形成神经回路组成部分的脑结构之间的同步网络活动。

**关于啮齿动物类情景物体记忆神经回路的结论**
总之，使用类情景物体记忆范式的损伤和失连接研究表明，海马结构对于多模态情景物体信息的整合和检索至关重要。海马结构内的不同亚结构处理特定内容相关信息。内嗅皮层与来自嗅周皮层的物体信息传递相关，并作为传入信息进入海马的重要输入层，也充当时间信息（可能还有更一般的背景信息）的中继站，这些信息可能来自内侧前额叶皮质等来源。CA1区对处理类情景物体记忆的空间成分尤为重要，而CA3区似乎对什么、哪里、何时信息的整合和检索至关重要。内侧前额叶皮质、内嗅皮层和海马是类情景物体记忆神经回路基本组件的假设，得到电生理研究的支持，这些研究表明这些脑结构在情景物体信息编码期间实际同步其活动，并表现出相同频率范围内的相干网络活动振荡。这种任务分工和多模态信息整合与海马在情景信息处理中发挥核心作用的观点一致，因为它接收来自所有皮层联合区的直接或间接传入输入，从而能够以整合方式处理多模态信息。