Nature子刊：心脏细胞如何抵抗重编程？

　　

人体内的特化细胞为了完成某些工作，会进行生物学上的权衡。为了支持勤劳的心脏为其他器官提供动力，我们的心脏细胞进化得极其高效且有韧性。

由于成年人的心脏不能像皮肤那样自我修复，科学家们不断探索心脏细胞重编程方法，以使其在心脏病发作后再生。然而，心脏细胞具有非常稳定的身份，并且抗拒重编程。

近日，Sanford Burnham Prebys医学研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员揭示了一种心脏细胞用来保护其身份并抵抗重编程的新机制。

这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，有望协助人们开发在心脏损伤后自我修复的治疗方法。

之前的研究发现，在细胞命运稳定性的调节因子中，糖基化相关基因已成为心脏重编程的障碍。在这项研究中，研究人员发现CHST7（碳水化合物磺基转移酶7）是稳定命运的核心调节因子。

他们发现，CHST7通过增加由细胞膜受体CD44控制的信号传导来拒绝细胞重编程。在基因编辑后产生额外CHST7而没有CD44受体的细胞中，重编程效率比CD44受体正常的细胞高47%。

通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Alexandre Colas表示：“这些发现支持了一个模型，即CD44是CHST7抵抗细胞重编程所必需的。”

研究人员发现，CD44介导的信息传递增加导致一种名为JUNB的转录因子的行为发生变化。

“JUNB水平的这些变化，以及它与染色质结合并控制RNA转录的方式，都促进了更稳定的细胞身份，”Colas说。

通过结合RNA和染色质可及性测序，研究人员确定CHST7通过CD44和JUNB来控制染色质以及DNA的可及性。这三者协同工作，允许在有利于细胞命运稳定的位点接近染色质，同时锁定促进细胞身份改变的区域，包括那些含有重编程因子MEF2C的区域。

“通过改变转录因子和酶与DNA相互作用的位置，CHST7通过维持细胞特异性转录程序和限制重编程因子接近目标DNA来限制心脏重编程，”Colas谈道。

研究人员进一步发现，PIP4K2C是一种下游效应分子，其抑制提高了心脏重编程效率并改善了体内心肌修复。与仅启动细胞重编程的疗法相比，阻断PIP4K2C并促进小鼠心脏重编程的联合疗法明显更成功。

Colas表示：“在心脏病发作一个月后，接受联合治疗的小鼠血液供应量为正常小鼠的58.6%，而另一组只有24.9%。”

“更好地了解心脏细胞如何抵抗重编程让我们发现了这个新兴的、大有潜力的靶点，有望增强心脏损伤后的修复。”