《Current HIV/AIDS Reports》：Accelerating Low-Barrier Use of Long-Acting Antiretroviral Therapy to Maximize Impact in People with HIV and Viremia or Adherence Challenges
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近期发现：伴病毒血症（包括存在依从性挑战者）启动LAI-ART的PWH实现并维持病毒学抑制（VS）的比率与启动治疗时已获得病毒学抑制者相似。
总结：LAI-ART结合适当的支持与规划，可增加伴病毒血症和/或依从性挑战的PWH获得ART的机会。整体成本（美元及人
近期发现：伴病毒血症（包括存在依从性挑战者）启动LAI-ART的PWH实现并维持病毒学抑制（VS）的比率与启动治疗时已获得病毒学抑制者相似。
总结：LAI-ART结合适当的支持与规划，可增加伴病毒血症和/或依从性挑战的PWH获得ART的机会。整体成本（美元及人力时间方面）使实施面临挑战。需要额外的资金机制，以及关于有效项目与照护提供模式的创新性研究，以最大化实施效果。
引言
2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个完全长效可注射（LAI）形式的抗逆转录病毒治疗（ART），用于已获病毒学抑制且无既往治疗失败证据的HIV-1感染者的维持治疗。长效可注射卡博特韦/利匹韦林（CAB/RPV）的实施已为长效抗逆转录病毒治疗（LA-ART）的下一阶段建立了基础设施并积累了发展动力。然而，由于临床试验纳入的人群及扩大规模所需的基础设施，FDA说明书排除了某些亚群（例如未实现病毒学抑制的个体和孕妇），且LAI-ART主要仅限在学术医学中心和大型艾滋病服务机构中提供。狭窄的批准范围意味着仅有特定人群（即已获病毒学抑制者）能受益于这一突破，这限制了终结HIV/AIDS流行病的能力，并可能加剧健康差异。
随后的试验（如LATITUDE）纳入了伴病毒血症的个体，发现对于存在依从性挑战和次优病毒学抑制的个体，LAI-CAB/RPV优于口服ART；但参与者必须先通过口服药物实现抑制。一项使用真实世界数据的微观模拟模型估计，若在美国伴持续性病毒血症和间歇性照护参与的PWH中立即全面实施LAI-CAB/RPV，将在五年内增加26,830个病毒学抑制人年，并避免3,980例死亡。尽管LAI-CAB/RPV前景广阔，其扩展受到诸多实施挑战的限制：批准五年后，美国仅有3%的PWH使用LAI-CAB/RPV治疗。
在临床研究人员计划并实施更具包容性的试验期间，临床医生和社区成员已开始倡导在FDA标签外使用LAI-CAB/RPV，特别是针对伴病毒血症和口服ART依从性挑战且无需先通过口服ART实现抑制的PWH。初步示范项目表明，伴病毒血症（几乎均有既往记录的依从性挑战）的PWH成功实现并维持了病毒学抑制，且基本无需口服过渡。存在依从性挑战的个体通常面临额外的社会健康决定因素相关挑战，包括物质使用、无家可归和住房不稳定以及不良心理健康结局。向所有个体（无论病毒学抑制状态或是否符合FDA说明书批准）提供LAI-ART对于实现整个照护连续体中的终结HIV流行（EHE）目标至关重要，包括推进HIV治疗即预防（TasP）和终结艾滋病相关死亡。
为最大化对存在口服依从性挑战和耐药性的个体的病毒学抑制影响，临床医生进一步采用了额外的LAI-ART药物，如衣壳抑制剂lenacapavir（LEN）和单克隆抗体附着后抑制剂ibalizumab（IBA）。随着LA-ART研发管线在药物类别、给药途径/剂型和时间间隔方面的多样化，提供模式需迅速适应以在最可能获益的人群中产生最大化影响。LA-ART给药的创新HIV服务递送选项示例包括在诊所外（如街头医疗、低障碍诊所和移动货车）以及由非卫生专业人员实施，但这需要克服多重实施相关障碍。
聚焦多药联合LA-ART方法以实现EHE相关目标
EHE倡议侧重于通过促进48个县（城市流行区）和7个州（农村流行区）的ART和暴露前预防（PrEP）可及性，实现新发感染减少90%。尽管受EHE资助的辖区新发感染较非EHE辖区显著减少，但美国尚未步入实现2030年EHE目标的轨道。这主要归因于系统性未能将有效干预措施扩大到受影响最严重HIV相关差异的人群，例如美国南部人群、黑人及拉丁裔男男性行为者（MSM）、跨性别及性别多元人群、药物使用者、青少年和异性恋黑人女性。建模估计提示需要超过90%的ART覆盖率才能在这些受严重影响群体中达成新发感染减少80%的目标。美国尚未能通过口服药物维持必要的ART覆盖水平，但LAI-ART的应用（尤其在病毒血症人群中）可能提高实现该目标的可行性。维持Ryan White HIV/AIDS项目和EHE倡议的资金也至关重要；建模估计表明，若资金中断，到2030年新发感染将增加多达50%。
当前LAI-ART药物在伴病毒血症和/或依从性挑战的PWH中的临床数据展现出重大前景
为满足PWH的需求，LA-CAB/RPV的真实世界使用速度快于产业和临床试验网络的研究速度，例如在有病毒血症时启动或与LEN联用（伴或不伴IBA）。旧金山的一个中心发现，启动LA-CAB/RPV时有或无病毒血症的PWH之间病毒学抑制率无显著差异。多项来自不同环境的研究随时间显示了类似结果，随着项目规模扩大纳入更大样本量和更多样化人群。值得注意的是，达到病毒学抑制的中位时间相对较短，平均约4–8周。这一短时间至病毒学抑制的意义在于，特别是在那些此前常持续病毒血症数年的群体中，降低了临床并发症（包括死亡）的风险，并最大限度减少了HIV的向前传播。即使在南方进行的高社会脆弱性人群研究中，病毒学抑制率也很高。有限的延迟注射事件未产生显著影响；一项研究发现延迟注射后无病毒反弹发作，另一项研究发现延迟注射与病毒学失败无关。LA-CAB/RPV在存在既往非依从性证据的PWH中的疗效随后得到了验证：在SUPLA试验中，45名伴病毒血症的PWH中，立即启动LAI-ART组在第24周时病毒学抑制率为88%，而延迟转换组为55%。
尽管LAI-CAB/RPV在伴病毒血症者中显示出前景，但期望使用LAI-CAB/RPV的PWH可能具有依从性挑战史，这使得在不额外增强治疗的情况下无法安全使用。例如，既往依从性挑战可能导致病毒携带对非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和/或整合酶链转移抑制剂（INSTIs）的耐药相关突变（RAMs）。此外，RPV中等的耐药遗传屏障对在HIV病毒设定点≥5 log10时使用两药方案引发担忧。对于这组人群，提供者越来越多地采用CAB（根据耐药情况±RPV）联合皮下LEN。LEN每6个月皮下给药一次，初始注射时口服LEN 600 mg共2天。与排除伴INSTI或NNRTI RAMs的PWH的初始临床试验不同，多个示范队列纳入了在治疗启动时记录有突变的PWH。密西西比州一个几乎全部由基线突变PWH组成的12人小组，在启动LAI-ART后三个月内100%实现了病毒学抑制。佐治亚州45名具有既往突变（NNRTI、INSTI或两者）或病毒载量＞5.0 log10的队列显示了88%的病毒学抑制率。同样，在加利福尼亚、俄亥俄和宾夕法尼亚多个中心完成的34人病例系列中，纳入了启动LEN+CAB且基线突变发生率高的PWH；在疑似NNRTI突变的参与者中，100%维持或实现了病毒学抑制。
IBA使用最少，且作为挽救治疗药物，因为其给药频率和途径阻碍了更常规的使用，而LEN效力更强，更可能在优化背景方案下实现病毒学抑制。研究表明，随着LEN使用增加，LEN耐药性也将增加，但不断增长的新型长效药物管线（广泛中和抗体[bNabs]、INSTIs、核苷逆转录酶易位抑制剂[NRTTIs]、NNRTIs和融合抑制剂）应缓解这些耐药压力。在此期间，若个体对CAB或RPV完全或部分耐药且无法依从口服治疗，含LEN的方案可能是实现病毒学抑制的唯一选择。即使LAI-LEN+IBA在无其他选择时也已有概念验证。将IBA从静脉给药转为肌肉注射（目前正在积极研究中）将有助于实施，并促进其整合到现有LA提供模式中。
LAI-CAB/RPV、LEN和IBA的完整组合为口服治疗失败的个体提供了额外选择。此前，那些有多类别耐药性的个体依赖于高药片数量和频率及/或不良反应的复杂口服治疗。临床数据显示，联合长效药物可同时解决依从性和耐药性问题，展现出逆转临床轨迹恶化、重建PWH自尊以及促进实现EHE目标的希望。
LA-ART的前景：解决成本问题、触及优先人群并充分实现心理社会优势
将LA-ART可及性扩展到伴病毒血症和/或依从性挑战的人群
新抗逆转录病毒治疗实施或扩大规模的障碍往往对最可能获益的人群产生不成比例的影响；获取和依从ART的能力主要由社会健康决定因素驱动。研究表明，LAI-ART可能能够规避其中一些障碍，从而将照护可及性扩展到更易面临口服ART依从障碍和实现病毒学抑制困难的社会脆弱人群。这包括患有物质使用障碍、心理健康挑战及住房不稳定的人群。在旧金山一项针对133名PWH的前瞻性队列研究中，95%的伴病毒血症者在LAI-ART治疗平均33天后实现了病毒学抑制；该队列中42%无家可归或住房不稳定，34%报告当前物质使用。旧金山一家低障碍诊所的LAI-ART实施研究报告病毒学抑制率为94%，入组时77%的个体有病毒血症，52%无家可归，82%报告甲基苯丙胺使用障碍。其他包含高比例物质使用障碍、住房不稳定和心理健康挑战人群的研究报告，在采用LAI-ART后，80–97%的可检测病毒血症者实现了病毒学抑制，尽管在一项研究中物质使用与确认的病毒学失败相关。展望未来，医疗系统正在开发整合服务递送的结构，包括在诊所内和基于社区的场所（例如在注射器交换项目）整合LAI-ART和阿片类药物使用障碍（OUD）治疗。这些研究强调了在面临多层次每日口服ART使用障碍因而难以维持病毒学抑制的亚群中实施LAI-ART的可行性。然而，未来需要研究探索LAI-ART依从性的长期可持续性；当前的LAI-ART方案是可注射的，但LA-ART的口服方案即将问世（islatravir[ISL]/LEN），我们需要理解其在传统口服方案依从性挑战者中的有效性。
LA-ART的预测和已证实的心理社会益处
LAI-ART方案相比每日口服药物具有无数的心理社会益处。尽管关注伴病毒血症者心理社会益处的文章很少，但有研究描述了病毒载量检测不到的LAI-ART使用者的体验以及伴病毒血症者对LAI-ART的感知益处。最一致的主题是LAI-ART如何减轻因HIV感染而产生的心理健康相关担忧；人们分享说LAI-ART（相对于每日药丸）会改善他们的心理健康，因为他们不会不断被提醒自己的HIV状况。一项针对八名伴病毒血症者的病例研究描述了与抑郁、污名、社会关系退缩相关的依从性挑战；所有人在开始LAI-ART后均维持了病毒学抑制。伴病毒血症的个体将LAI-ART描述为使其生活正常化，并象征着自由。
其他伴病毒血症的个体描述了LAI-ART如何通过减少污名、歧视和对无意中向他人透露HIV状况的恐惧来帮助提高依从性。这包括与不知晓其诊断的浪漫伴侣之间潜在的负面互动。个体还相信LAI-ART将缓解在应对多种合并症及相关药物时的焦虑，并且能更好地融入其繁忙生活（包括与朋友和家人共度时光、旅行、工作、饮食要求等社交活动）。这种融入日常生活也意味着他们不必记住服用每日药丸，只需记住下一次注射的日期。这些心理社会益处将促进以病毒血症启动治疗的PWH实现并维持病毒学抑制，从而促进整体健康和福祉，并预防持续的HIV传播。
扩大规模的成本相关障碍
LAI-CAB/RPV扩大规模的一个重大障碍是其成本：尽管每年48,882–65,184美元的批发价格与首选一线口服ART（44,580–60,708美元）相当，但添加LEN会使价格增加约50,000美元。叠加在此成本之上的运营复杂性增加了实施障碍：包括健康保险流程、药物采购和成本、采购所需的人员成本、给药以及保险拒付。这些因素的结合使其比口服ART更昂贵。由于存在多种具有高耐药屏障、低副作用特征和高疗效的单片剂方案，鉴于增加的负担成本，可能难以说服各种支付方（例如私人保险公司、医疗补助）LAI-ART的价值，特别是当焦点集中在已实现病毒学抑制的个体时。然而，如果伴病毒血症的个体能够通过LAI-ART而非口服药物实现病毒学抑制，这种情况可能会改变。多项建模研究表明，尽管LAI-CAB/RPV的绝对成本较高，但在治疗伴病毒血症者时具有成本节约或成本效益。此外，出于道德 imperative，必须消除成本障碍，因为如上所述，LAI-CAB/RPV改善了因每日口服ART而产生的心理社会结局和生活质量，此外还能拯救生命和预防HIV传播。
解决障碍以公平扩大可及性
在LAI-ART巨大前景的推动下，临床医生、研究人员和社区成员已识别出变通方法来缓解这些可及性障碍，关键策略包括集中式LAI-ART规划、跨专业团队结构、电子病历（EMR）整合的人群健康登记以及机构倡导者和领导层的认同。这导致了在不同环境中（例如按地理、Ryan White资金状况、人口统计等）成功初步扩大规模的范例。这些策略被用于伴病毒血症和/或依从性相关挑战的PWH，尽管这主要发生在大型医疗中心。尽管如此，一些临床医生呼吁提供更多关于LAI-CAB/RPV在伴病毒血症和/或依从性挑战的PWH中使用的数据，以便他们安心处方给这些群体或更好地理解该治疗的细致照护递送组成部分。这意味着LAI-ART的扩大（尤其是在病毒血症人群中）可能不太可能发生在大型医疗中心之外，以及发生在具有更复杂医疗和社会需求（挑战依从性和临床就诊）的PWH中。
支持LA-ART下一章节的新型治疗方式
尽管目前使用LAI-ART的PWH对其满意度很高，但真实世界数据表明PWH渴望替代剂型（例如植入物、贴片、皮下注射）和更低频的给药间隔。新药配方和递送途径的开发继续降低ART的复杂性：每日一片方案力求保持简便同时最小化副作用，每周一次口服方案仍在研究中。皮下植入物目前处于I期试验。正在进行的临床试验也在探索可注射和输注方案。在一项II期研究中，每半年一次的lenacapavir及广泛中和抗体teropavimab和zinlirvimab（LEN+TAB+ZAB[LTZ]）与口服ART具有相似的疗效，并显示出有限的 emergent 耐药性。重要的是，该试验中的PWH报告了高比例的治疗相关满意度和生活质量。在另一项II期研究中，每季度一次的lotivibart（N6LS）联合每月一次的LAI-CAB显示出高度的病毒学抑制维持率，且具有高耐受性和可接受性。
支持LA-ART可及性的服务递送模式
成功的HIV照护递送模式正日益利用全面包裹服务和诊室外方法来增加照护可及性，这包括LA-ART方案。诊室外递送可包括移动单元、家庭地点、社区中心和药房；这通过将人置于中心，提供共同定位服务递送的机会，并释放临床空间用于关键用途。一项聚焦于规划递送选择的离散选择实验识别了三类PWH：优先考虑成本意识和离家近的就诊地点者；以地点为导向偏好在HIV诊所注射者；以及以提供者/支持服务为导向者。这进一步强化了诊所需在规划中提供选择的必要性。早期研究表明，在存在依从性挑战的PWH中，移动照护导航和高接触支持服务的选项改善了注射依从性，并实现了与诊所内照护相似的持久性。鉴于居住离诊所更近的PWH更可能启动LAI-ART，且距照护更远的距离与较低的病毒学抑制相关，诊室外递送模式可能增加对交通不稳定可及者的可及性；这在包括EHE优先管辖区的美国农村地区尤为显著。
训练有素的医务人员提供家庭LAI-ART（包括对因复杂健康状况限制出行能力的群体）已证明有效，选择在家接受LAI-ART的PWH报告了高满意度。其他成功的递送场所包括监狱、无家可归者收容所、营地以及注射器获取项目等照护单位和社区空间。递送场所的扩大对于无家可归或被监禁的PWH可能尤为重要，尽管一项针对面临艰难社会健康决定因素者提供替代性低障碍治疗场所的小型试点并未导致依从性增加。一些PWH对自我注射感兴趣，年轻、非拉丁裔白人、住房稳定以及男同性恋/双性恋个体的兴趣最高；随着家庭注射（GLP-1s、生物制剂、生育药物）熟悉度的上升，兴趣预计会增加。试验和真实世界数据已显示大腿注射的疗效，为在易于到达的解剖位置进行自我注射铺平了道路。
当前的研究体系表明，递送模式、频率和递送地点需要多样化，以使PWH能够选择最适合其独特情况的治疗方法。关于LA-ART的广泛揭示了驱动治疗选择复杂原因的广泛研究，包括对HIV感染的看法以及对首选提供者和其它服务的感知可及性。需要进一步探索最能支持社会脆弱人群的项目结构。
下一步
临床试验已提供了关于LAI-ART和病毒学抑制以及（在较小程度上）依从性的重要信息。然而，临床试验在设计上纳入了最可能保持依从性的个体，且通常具有与一般人群不同的医疗概况。例如，初始LAI-CAB/RPV试验的大多数参与者是白人顺性别男性，而孕妇、伴病毒血症者、物质使用障碍者和青年未被纳入。这意味着在这些人群中现有的大部分LAI-ART数据来自规划实施。此外，除少数值得注意的例外，很少有关注在顺性别和跨性别女性中扩大LAI-ART规模的研究。未来研究应关注女性中LAI-ART兴趣和可及性的潜在差异，包括按种族、民族、性及性别身份等因素分层。
尽管许多LAI-ART临床试验在美国和欧洲以外进行，但这些地区以外的少数国家能提供现成且负担得起的LAI-ART；为真正达成终结流行的目标并解决全球健康公平，我们必须扩大LA-ART的覆盖范围。为利用初步成功，务实临床试验和实施科学研究需要审视最佳启动时机、频率、递送模式和模型以及规划要素等问题，以触及EHE目标的关键人群。关于在先前的耐药性情况下使用、方案的耐久性以及病毒学失败的驱动因素等问题，将通过规划实施和同步推进的临床试验来解答。最后，尽管超出本文范围，未来研究应审视LA-ART、TasP、PrEP与EHE相关目标路径之间的交集。
结论
临床试验数据、真实世界临床队列以及关于从口服转换为LAI-ART的临床和个人影响的定性数据，共同证明了这些当前和未来长效方式的冲击和前景。这些数据共同表明，LAI-ART对于有病毒血症的个体是一种安全有效的治疗。这些药物治疗成功结果的关键是开发支持每一步的照护递送模式和系统，包括药物获取、覆盖、调度、实施LAI-ART的环境，以及既负责给药又负责监测递送的人员，同时将人置于中心。各项规划突显了安全扩大这项工作所需的多学科团队，指南强调专门的依从性支持人员对于成功至关重要。尽管存在成本和繁琐的临床操作等障碍，一线团队正在开发创新的递送系统，以向伴病毒血症和挣扎于口服ART依从性的个体提供LAI-ART。倡导者、政策制定者和产业界应共同努力，确保LA-ART的可及性在美国乃至全世界范围内公平实现。
