《Supportive Care in Cancer》：Machine learning approaches to predict early cardiac immune-related adverse events in patients receiving immune checkpoint inhibitors
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摘要目的：免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的心脏免疫相关不良事件（cardiac irAEs）虽罕见但属于严重并发症。能够识别高风险患者的临床评估工具将有助于制定更有效的预防策略，从而改善临床结局。研究人员构建了多种机器学习（ML）模型以预测接受ICI治疗患者中
摘要目的：免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的心脏免疫相关不良事件（cardiac irAEs）虽罕见但属于严重并发症。能够识别高风险患者的临床评估工具将有助于制定更有效的预防策略，从而改善临床结局。研究人员构建了多种机器学习（ML）模型以预测接受ICI治疗患者中这些事件的发生。方法：从TriNetX数据库中识别2010年至2023年接受ICI治疗的患者队列。心脏irAEs定义为在ICI开始后90天内出现相关诊断代码并伴有相应医院就诊。研究人员创建了多种ML模型来预测这些事件，包括弹性网逻辑回归（elastic net logistic regression）和多种基于树的方法（梯度提升树（gradient boosted trees）和随机森林（random forest））。研究人员使用不同性能指标评估模型表现，并利用分配的风险评分将心脏irAEs风险分为低、中、高风险等级。结果：研究人员识别出61,117名接受ICI治疗的患者，其中近2%的患者经历了心脏irAEs。模型在测试数据上的表现相当（AUC = 0.71–0.72，平衡准确率 = 65–66%）。通过特征重要性和SHAP值观察，各模型强调不同的特征进行分类。在分配的风险分层之间比较心脏irAE发生率，被识别为高风险的患者与较低风险层相比，发生心脏irAEs的可能性显著更高。结论：研究人员对ML方法的初步探索展示了风险评估工具在预测接受ICI治疗患者中罕见心脏irAEs方面的潜力。后续研究可以采用时间序列方法来利用包含实时实验室检查、新诊断和新治疗的纵向数据，以进一步优化预测。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中的应用日益广泛，但随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）成为临床管理的重要挑战。ICI通过阻断限制免疫活性的信号检查点来增强抗肿瘤免疫，但同时也可能攻击健康组织，导致多种器官系统的炎症反应。其中，心脏免疫相关不良事件（cardiac irAEs）虽罕见但极为严重，包括心肌炎、心包炎等。既往研究显示，ICI诱导的心肌炎发生率不足1%，但可导致约25%的1年死亡率增加。近年来，更广泛的心脏炎症诊断（如心包炎）也被发现具有相似的负面治疗结局。心脏irAEs的发生时间具有临床意义，早期发作（通常定义为ICI开始后90-180天内）的事件往往更严重且病因独特。目前缺乏有效的临床评估工具来识别高风险患者，若能开发此类工具，将有助于制定预防策略、优化监测和干预，改善患者预后。机器学习（ML）算法具有处理高维数据、识别预测因子以及应对罕见结局类别不平衡的优势，已在其他癌症治疗毒性预测中展现出潜力。本研究利用大型真实世界数据库TriNetX，探索基于电子健康记录（EHR）数据的ML模型预测早期心脏irAEs的可行性，旨在为未来风险分层和个体化治疗提供依据。该论文发表在《Supportive Care in Cancer》。
**主要关键技术方法**
研究人员从TriNetX数据库中提取2010年至2023年间接受ICI治疗的115家机构患者数据，最终纳入61,117名患者。关键方法包括：1）基于国际疾病分类第九版（ICD-9）和第十版（ICD-10）编码定义心脏irAEs，要求诊断发生在ICI开始后90天内，且与最后一次ICI用药间隔不超过30天，并伴有1周内的住院记录；2）构建三种机器学习模型：弹性网逻辑回归（elastic net logistic regression）、梯度提升树（gradient boosted trees）和随机森林（random forest）；3）采用70:30随机分层划分训练集与测试集，使用G-means作为优化指标，通过三重交叉验证和10次重复选择最佳超参数；4）采用降采样（downsampling）处理类别不平衡，并进行特征剪枝（feature pruning），最终利用SHAP值和特征重要性识别关键预测因子。
**研究结果**
**研究人群（Study population）**
在TriNetX中识别出113,572名潜在接受ICI治疗的患者，经排除后最终纳入61,117名患者。其中1,172名（1.9%）发生心脏irAEs，平均发生时间为33天（标准差24天），54.3%的事件在ICI开始后30天内出现。患者平均年龄64.5岁，以非西班牙裔白人（72.6%）为主，主要接受抗PD-1单药治疗（73.2%），常见原发癌类型为肺癌（26.2%）和皮肤癌（15.7%），多数患者伴有转移性癌症（67.8%）。
**机器学习数据（Machine learning data）**
基于心脏不良事件患者中至少20例暴露的变量筛选，最终纳入13种原发癌类型、31种合并症、128种药物暴露以及所有人口学特征。61,117名患者随机分为训练集（n=42,782）和测试集（n=18,335）。
**弹性网逻辑回归（Elastic net logistic regression）**
初始模型中降采样获得最高G-means值，最终模型保留43个特征。测试集性能：G-means 0.653（95% CI 0.624–0.679），AUC 0.718（95% CI 0.691–0.742）。高风险患者心脏irAE发生率为9.2%，显著高于中风险（3.5%）和低风险（1.1%）。关键特征包括肺癌诊断、联合ICI治疗、抗生素（R02AB）等。
**梯度提升树（Gradient boosted trees）**
降采样后保留62个特征。测试集性能：G-means 0.658（95% CI 0.634–0.682），AUC 0.718（95% CI 0.692–0.742）。高风险患者心脏irAE发生率为7.0%，显著高于中风险（3.4%）和低风险（1.0%）。关键特征包括转移性癌症、体重减轻、肺癌、心律失常、液体/电解质紊乱、β受体阻滞剂（C07）、抗PD-1单药治疗。
**随机森林（Random forest）**
降采样后保留186个特征。测试集性能：G-means 0.661（95% CI 0.636–0.684），AUC 0.719（95% CI 0.691–0.746）。高风险患者心脏irAE发生率为9.0%，显著高于中风险（3.1%）和低风险（0.98%）。关键特征包括体重减轻、液体/电解质紊乱、转移性癌症、心律失常、高NCI合并症指数等级、阿片类药物（N02A）、联合治疗、苯二氮卓类衍生物（N05BA）。
**模型比较（Model comparison）**
三种模型在测试集上的G-means、AUC和平衡准确率表现相当。弹性网逻辑回归和随机森林在风险分层中表现更优，高风险与中风险组的irAE发生率差异更大。校准曲线显示所有模型均存在一定程度的风险低估，随机森林模型在训练集与测试集间的性能差异较大（AUC 0.928 vs 0.719），提示过拟合。三个模型共同的前20个特征包括转移性癌症、体重减轻、肺癌和肺循环障碍。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究收集了超过60,000名接受ICI治疗的患者队列，其中近2%发生早期心脏irAEs并伴有住院。通过三种ML算法，研究证实了利用基线数据预测心脏irAEs的潜力，并识别出临床医生应关注的风险因素。所有模型性能中等（AUC约0.71-0.72），阳性预测值低于5%，表明仍需显著改进，但这一结果符合罕见事件分类的挑战性。弹性网逻辑回归和梯度提升树的校准曲线更优，而随机森林存在过拟合。风险分层策略显示，高风险患者的心脏irAE发生率约为低风险组的3倍，提示模型具有临床转化价值。关键预测因素包括癌症类型（特别是转移性癌症和肺癌）、合并症（心律失常、体重减轻、液体/电解质紊乱等）以及既往用药（中枢神经系统抑制药物、β受体阻滞剂等）。研究局限性包括：基于诊断编码确定结局可能造成分类错误；排除既往心脏炎症和模糊诊断可能引入选择偏倚；未纳入生物标志物、影像或病理数据；早期发作事件可能具有独特病因。尽管如此，研究结果表明ML方法有望为ICI诱导的心脏irAEs风险识别提供帮助，未来可利用更大的EHR数据库和纵向数据进一步优化模型。
**研究结论部分翻译**：尽管存在局限性，但本研究提示机器学习方法可能为识别接受ICI治疗患者中严重心脏irAEs的风险提供必要帮助。随着接受ICI药物患者群体的增长以及TriNetX等大型EHR数据库的出现，将推动这些事件风险评估工具的持续发展。后续研究可进一步考察心脏irAEs最有影响力的风险因素，以优先用于模型构建。利用大数据创建有意义的风险评估工具的转化工作，有望显著改善ICI治疗中的患者安全并优化临床结局。
