《Brain and Behavior》：Retinal Layer Thickness for Risk Stratification of Progression Independent of Relapse Activity in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
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背景：识别具有独立于复发活动的进展（PIRA）风险的复发-缓解型多发性硬化（pwRRMS）患者仍然是一个未满足的临床需求。光学相干断层扫描（OCT）衍生的视网膜神经轴突损伤测量可能提供预后价值。本研究旨在评估视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞
背景：识别具有独立于复发活动的进展（PIRA）风险的复发-缓解型多发性硬化（pwRRMS）患者仍然是一个未满足的临床需求。光学相干断层扫描（OCT）衍生的视网膜神经轴突损伤测量可能提供预后价值。本研究旨在评估视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞-内丛状层（GCIP）厚度是否能在异质性pwRRMS组中预测PIRA。方法：研究人员回顾性筛选了来自柏林（n=74）和慕尼黑（n=146）的前瞻性观察性队列研究中具有≥2年无复发随访的pwRRMS。PIRA定义为残疾恶化，通过多模式评估中的方法特定阈值确定，并持续至随访结束。分析仅限于非视神经炎眼。使用Cox比例风险模型评估年龄调整后的pRNFL或GCIP Z评分与PIRA的调整后风险比（aHR）。结果：在220例pwRRMS（年龄：38.1±9.9岁）中，65例（29.5%）在2.9年[四分位距（IQR）：1.6-4.1]的随访期间发生PIRA。在总体研究人群或慕尼黑队列中未发现OCT测量与PIRA之间的关联。在柏林队列中，较薄的pRNFL预测PIRA（aHR [95%置信区间（CI）] = 1.41 [1.03-1.92]，p=0.032），而GCIP未预测PIRA（aHR [95% CI] = 1.38 [0.90-2.10]，p=0.140）。结论：在异质性pwRRMS组中，OCT测量不预测PIRA的风险。然而，在疾病早期阶段它们具有潜在的预后价值。临床特征可能影响该关联，需要进一步研究。
在复发-缓解型多发性硬化（RRMS）中，独立于复发活动的进展（PIRA）日益被认为是导致残疾累积的主要因素，其挑战了复发与进展型多发性硬化表型之间的传统临床二分法。然而，目前仍缺乏前瞻性识别PIRA风险患者的生物标志物。扩展残疾状态量表（EDSS）在评估残疾时存在低信度和过度强调行走能力等局限，而结合定时25英尺步行（T25FW）、9孔插柱测试（9HPT）和数字符号模式测试（SDMT）等复合功能测量表现出了更高的检测敏感性。光学相干断层扫描（OCT）通过高分辨率视网膜成像可提供神经退行性变的独特信息，其中视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）反映轴突完整性，神经节细胞-内丛状层（GCIP）反映神经元健康。既往研究表明pRNFL和GCIP变薄可预测残疾累积和疾病活动，但关于PIRA风险分层的数据仍匮乏。为此，本研究旨在评估OCT衍生的pRNFL和GCIP厚度作为异质性RRMS患者中持续PIRA的预后生物标志物。
研究人员回顾性分析了来自德国两个研究中心的220例复发-缓解型多发性硬化（pwRRMS）患者，其中柏林队列74例（Charité—柏林医科大学）和慕尼黑队列146例（慕尼黑工业大学），所有患者基线后至少2年无复发。PIRA定义为基于EDSS、T25FW、9HPT、SDMT和2.5%低对比度视力（LCLA）等多模式评估的残疾恶化，超过方法特定阈值，并在后续随访中得到确认且持续至研究结束。分析仅纳入无临床视神经炎病史的患眼，并采用年龄调整Z评分以标准化视网膜层厚度。主要统计方法为Cox比例风险模型，计算调整后风险比（aHR），协变量包括年龄、病程、基线EDSS和疾病修正治疗（DMT）作为时间依赖性变量。
研究结果如下：
- **3.1 基线特征**：柏林与慕尼黑队列在基线特征上存在差异，柏林队列中无DMT治疗比例更高（39.2% vs. 18.5%，p<0.001），病程更短（1.3 vs. 4.4年，p=0.034），而EDSS评分数值更高（1.5 vs. 1.0，p=0.051）。总体pRNFL平均厚度为98.7±11.6 μm，GCIP为69.7±6.7 μm。
- **3.2 持续PIRA的分布**：中位随访2.9年（IQR 1.6-4.1年），65例（29.5%）患者发生持续PIRA，其中47.7%由EDSS增加检测，36.9%由T25FW增加检测，10.8%由9HPT增加检测，10.8%由SDMT减少检测，无LCLA减少事件。
- **3.3 基线pRNFL和GCIP Z评分与持续PIRA的关联**：在总体研究人群中，连续尺度的pRNFL（aHR=1.05，p=0.612）和GCIP（aHR=1.08，p=0.344）均不与持续PIRA风险显著相关。按Z评分截止值（-1、-1.5、-2）分组后，也未发现显著风险差异。
- **3.4 中心差异**：柏林队列中，较低的pRNFL Z评分与持续PIRA风险增加相关（aHR=1.41，p=0.032），GCIP Z评分虽呈类似趋势但未达统计学意义（aHR=1.38，p=0.140）。而慕尼黑队列中未发现任何关联。柏林队列中发生PIRA的患者基线pRNFL和GCIP厚度更薄，且单眼和双眼LCLA得分更低。
- **3.5 早期与晚期疾病阶段的差异**：按病程分层（≤1年 vs. >1年）后，无论早期（n=57）还是晚期（n=162），均未发现pRNFL或GCIP厚度与持续PIRA的显著关联。
- **3.6 通过其他残疾测量复合定义持续PIRA**：仅使用EDSS、T25FW和9HPT定义PIRA时，总体人群中pRNFL（aHR=1.02，p=0.834）和GCIP（aHR=1.07，p=0.439）仍无显著关联。
讨论部分指出，本研究结果与既往两项研究（分别报告pRNFL/GCIP在早期预测PIRA有效，而在晚期无效）的差异可能源于临床异质性、PIRA定义差异以及OCT技术差异。本研究的优势在于采用复合残疾测量和滚动基线以增强敏感性，并要求PIRA持续至随访结束以提高特异性。但主要局限性包括未纳入MRI检测亚临床炎症活动（即未达到无复发和MRI活动进展[PIRMA]），以及缺乏统一MRI协议。此外，年龄被确定为PIRA的一致风险因素，而DMT影响未发现显著关联。结论翻译如下：总之，OCT衍生的pRNFL和GCIP测量可作为识别PIRA风险pwRRMS的预后影像生物标志物。尽管它们在异质性pwRRMS组中不能预测PIRA风险，但在疾病早期阶段似乎特别有希望。需要进一步研究以建立OCT应用的基础，重点关注临床特征的影响，以确定哪些患者群体能从常规评估中获益，从而可靠地预测PIRA/PIRMA。
