《NeuroToxicology》：Gestational NO? exposure induces anxiety- and depression-like behaviors in mice via hippocampal PTGDS-PGD
2 activation and tryptophan metabolism reprogramming
编辑推荐：
•产前接触二氧化氮会导致性别差异性的神经行为改变。•PTGDS–PGD?的激活与海马体炎症有关。•IDO1介导的色氨酸代谢重编程会降低5-HT水平。•神经炎症和5-HT缺乏可能是后代出现神经毒性的原因。引言抑郁症是一种常见的心理障碍，近年来已成为重大的公共卫生问题。它是全球非致命
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产前接触二氧化氮会导致性别差异性的神经行为改变。
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PTGDS–PGD?的激活与海马体炎症有关。
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IDO1介导的色氨酸代谢重编程会降低5-HT水平。
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神经炎症和5-HT缺乏可能是后代出现神经毒性的原因。
引言
抑郁症是一种常见的心理障碍，近年来已成为重大的公共卫生问题。它是全球非致命性疾病负担的主要原因之一（Kupfer等人，2012；Liu等人，2024a；Han等人，2025）。全球疾病负担研究显示，青少年和年轻人的抑郁症负担持续上升（Yang等人，2024）。此外，有研究表明，青春期经历抑郁症会显著增加成年后患其他精神疾病的风险（Copeland等人，2021）。尽管已有大量研究，但抑郁症的病因仍不清楚，很可能是社会、心理和环境因素复杂相互作用的结果（Malhi和Mann，2018）。传统的药物治疗能缓解部分患者的症状，但在约30%的病例中无效（McIntyre等人，2014；Liu等人，2024b）。因此，研究抑郁症的潜在风险因素并制定有效的预防和治疗策略具有重要的公共卫生意义。
二氧化氮被认为是对人类健康危害最大的空气污染物之一（Dominski等人，2021；Chen等人，2025）。二氧化氮主要来自人为来源，包括交通排放、城市燃料燃烧、工业和发电活动以及室内燃烧源（Bilgi?和Elbir，2026；Guo等人，2026）。二氧化氮主要通过呼吸进入人体，引发呼吸道刺激和炎症反应（Huangfu和Atkinson，2020；Li等人，2025）。它还可以以硝酸盐和亚硝酸盐的形式进入循环系统，分布到多个器官系统并产生不良影响（Chen等人，2025；Pershagen和Norberg，1993；Ye等人，2023）。最近的流行病学研究逐渐表明，二氧化氮暴露与包括阿尔茨海默病、自闭症和抑郁症在内的中枢神经系统疾病的发病和发展存在关联（Shi等人，2021；Fan等人，2020；Altu?等人，2020；Pan等人，2025；Bai等人，2025）。有研究表明，雄性小鼠在12周内暴露于汽车尾气中，会出现类似焦虑和抑郁的症状，这与海马体中的氧化应激和神经炎症反应增加有关（Ehsanifar等人，2019）。作为汽车尾气的主要成分，二氧化氮很可能是造成这一现象的原因。
DOHaD（健康与疾病的发育起源）假说认为，围产期暴露可能会永久改变一个人的健康状况，包括神经系统健康（Fleming等人，2018；Hanson和Gluckman，2014）。关于产前二氧化氮暴露导致神经毒性的毒理学证据，以及其引发焦虑和抑郁症状的作用机制尚不充分。一项最新研究表明，4周的二氧化氮暴露会导致雄性小鼠出现类似焦虑和抑郁的症状以及髓鞘损伤，而雌性小鼠则没有明显变化（Li等人，2022a）。一项英国队列研究显示，生命早期的空气污染暴露与儿童和青少年时期出现焦虑和抑郁相关的心理障碍密切相关（Newbury等人，2024）。一项针对怀孕C57小鼠的毒理学研究显示，怀孕期间暴露于二氧化氮会导致断奶后的雄性后代认知功能受损，这种受损与大脑皮层中的转录谱改变有关（Yan等人，2020a）。尽管二氧化氮暴露与焦虑和抑郁的发病有关，但妊娠期二氧化氮暴露是否以及如何引发代际间的心理健康风险仍有待证实。
单胺假说是关于抑郁症的最具影响力的理论之一，该理论认为大脑中单胺类神经化学物质的缺乏会促成抑郁症的病理生理过程（Nestler等人，2002；Wong和Licinio，2004）。血清素是其中的单胺之一，据称其在大脑中的缺乏和功能障碍与抑郁症有关，而这种情况是由神经元中合成血清素的底物色氨酸的缺乏所引发的（Cowen，2008）。抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活跃会促进炎性细胞因子的释放，并通过激活IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）与色氨酸缺乏产生相互作用，IDO会在活化的小胶质细胞中将色氨酸转化为犬尿氨酸（Keller等人，2016；Zajkowska等人，2022）。这样一来，色氨酸-犬尿氨酸途径的激活就会使血清素生物合成失去色氨酸这一底物。包括神经炎症、HPA轴和小胶质细胞活化以及色氨酸双向代谢在内的复杂网络共同决定了抑郁症的发病和持续。产前二氧化氮暴露还会改变胎盘中的色氨酸代谢和血清素合成，从而导致后代出现性别差异性的焦虑和抑郁症状（Li等人，2022a）。焦虑和抑郁样行为涉及海马体、杏仁核和前额叶回路的紊乱。生命早期的不良经历可能会损害海马体发育，增加日后出现心理障碍的风险（Dahmen等人，2017；Frodl等人，2010）。因此，在研究情绪功能障碍的神经毒性时，通常会检测海马体的变化（Sun等人，2026；Wang和Li，2026）。产前二氧化氮暴露对后代海马体中神经递质代谢的特异性干扰及其所导致的神经行为改变的代际效应目前尚不明确，需要进一步研究。
本研究旨在探讨妊娠期母体接触二氧化氮对后代的代际神经毒性及其作用机制。我们将通过多种方法，重点研究焦虑和抑郁样行为变化以及海马体的病理生理状况，包括神经炎症和神经递质合成的改变。这项工作有助于明确二氧化氮的神经发育毒性及其对心理健康的影响，为产前二氧化氮暴露带来的神经发育不良后果建立理论框架。
章节摘要
动物模型与二氧化氮暴露
实验用雄性和雌性C57BL/6J小鼠，年龄为7-8周，购自中国湖南长沙的湖南SJA实验动物有限公司。这些小鼠被饲养在温度为22–24°C、湿度为70%、光照周期为12小时的受控环境中，可随时获取食物和水。所有动物实验均获得了湘雅公共卫生学院实验动物福利伦理委员会的批准（批准编号：XYGW-2021-93，批准日期：2021年10月9日），并且所有实验都是严格遵循伦理规范进行的
妊娠期二氧化氮暴露导致后代出现焦虑和抑郁行为
妊娠期接触二氧化氮并未影响每胎幼鼠的数量或死亡率（图S1 A-C）。不过，后代的体重略有下降，仅在出生后第3天，对照组（1.85 ± 0.33克）与暴露组（1.73 ± 0.15克）之间就出现了统计学上的显著差异（P=0.016）。
我们研究了妊娠期二氧化氮暴露对后代小鼠神经行为的影响。在出生后第22天进行了恐惧条件反射测试。如图1A-C所示，雌性后代在
讨论
抑郁症是一种复杂的心理障碍，其发病与遗传、社会和环境等多种因素的相互作用有关。我们研究了妊娠期每天接触5 ppm二氧化氮6小时对后代小鼠行为表型的影响，并揭示了其毒理作用的潜在机制。我们的研究结果表明，母体在妊娠期接触二氧化氮会导致后代小鼠出现类似焦虑和抑郁的行为变化，这一结论可通过
结论
总之，我们的研究认为，妊娠期母体接触二氧化氮后，其后代出现的类似焦虑和抑郁的行为，可能与海马体中PGD2合成的增加、小胶质细胞的过度活化、神经炎症的加剧以及色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的紊乱有关。这项研究为进一步探讨二氧化氮暴露相关的神经毒性，尤其是其环境病因和作用机制提供了一定的实验依据
资金支持
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号42277438）、湖南省自然科学基金（项目编号2024JJ2082、2026JJ70053）、中国博士后科学基金会博士后科研资助计划（项目编号GZC20250501）以及中南大学研究生自主探索创新项目（项目编号2021ZZTS0973、2023ZZTS0913）的支持。
作者贡献说明
李伟：论文撰写——初稿撰写、实验研究、资金筹集、数据整理。季迪：论文撰写——审阅与编辑、实验指导、软件使用、实验研究、资金筹集、正式分析、概念构思。唐思轩：论文撰写——审阅与编辑、实验研究、数据整理。王欣颖：软件使用、实验研究、正式分析。曾瑞成：软件使用、实验研究、正式分析。叶书芝：论文撰写——审阅与编辑、软件使用、实验研究、正式分析。张荣荣：
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
李伟|王欣颖|唐思轩|叶书芝|曾瑞成|张荣荣|刘晨晨|谭圆圆|季迪|肖芳
