《Journal of Neuroendocrinology》：Hyponatremia correction is associated with increased brain-derived neurotrophic factor levels: A pilot secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial
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慢性低钠血症与认知缺陷相关，但其潜在机制仍不清楚。一种对认知和记忆至关重要的脑源性生长因子是脑源性神经营养因子（BDNF），但其在低钠血症中的作用从未被研究。研究人员在此检查了低钠血症纠正对血清BDNF水平的影响。本研究是一项前瞻性随机、双盲、交叉、安慰剂对照
慢性低钠血症与认知缺陷相关，但其潜在机制仍不清楚。一种对认知和记忆至关重要的脑源性生长因子是脑源性神经营养因子（BDNF），但其在低钠血症中的作用从未被研究。研究人员在此检查了低钠血症纠正对血清BDNF水平的影响。本研究是一项前瞻性随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验的二次事后分析。9名抗利尿激素不适当综合征（SIAD）患者完成了为期4周的恩格列净25 mg/天与安慰剂的治疗。在基线和治疗周期后评估血清钠、BDNF水平和蒙特利尔认知评估（MoCA）。中位基线钠为131 mmol/L [130–133]，恩格列净治疗后增加至134 mmol/L（[131–136]，p = .04），安慰剂阶段保持稳定（130 mmol/L [126–132]，p = .9）。钠升高与BDNF升高显著相关，调整治疗组、性别、年龄、基线钠和抗抑郁治疗后仍显著（每1 mmol/L钠升高：估计值=0.70 ng/mL，p = .048）。交互分析显示，这种关联在恩格列净治疗时更强（p = .03）。在恩格列净治疗后达到正常钠血症的亚组中，BDNF升高略高于持续低钠血症患者。MoCA评分在恩格列净和安慰剂阶段之间无差异。钠升高与神经认知生物标志物BDNF的升高显著相关。需要进一步研究阐明BDNF在低钠血症认知障碍中的作用及其对不同治疗方法的反应。试验注册：ClinicalTrials.gov (NCT03202667)。
**论文解读：低钠血症纠正与脑源性神经营养因子水平升高——一项随机对照试验的二次分析**
**研究背景与问题**
慢性低钠血症（血清钠<135 mmol/L）是临床最常见的电解质紊乱，其中抗利尿激素不适当综合征（SIAD）是等容性低钠血症的主要病因。越来越多的证据表明，即使轻度低钠血症也与认知功能损害相关，包括注意力下降、多感觉整合障碍等，且这些损害在钠纠正后部分可逆，提示钠水平与认知功能之间存在因果关系。脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统中关键的神经营养因子，参与神经保护、突触可塑性、学习记忆过程，外周BDNF水平与中枢水平相关，且可透过血脑屏障。然而，BDNF在低钠血症及其纠正过程中的作用尚未被研究。此前研究人员已在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净可有效升高慢性SIAD患者的血清钠，并初步提示改善神经认知功能（蒙特利尔认知评估（MoCA）评分）。因此，本研究旨在通过该试验的二次分析，探讨低钠血症纠正对血清BDNF水平的影响，并评估其作为神经认知生物标志物的潜在价值。该论文发表于《Journal of Neuroendocrinology》。
**技术方法概述**
本研究为前瞻性随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验的二次事后分析，样本来自瑞士巴塞尔大学医院（2017年12月至2021年8月）。主要技术方法包括：对9名慢性SIAD患者（中位年龄74岁，67%女性）进行4周恩格列净25 mg/天与安慰剂交叉治疗，期间限制液体摄入1.5 L/天，至少2周洗脱期。实验室检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量分析空腹血清BDNF水平，同时使用MoCA评估认知功能。统计分析采用线性混合效应模型（随机截距）处理重复测量数据，并纳入交互项评估治疗组与钠变化的交互作用，以及亚组分析（正常钠血症vs持续低钠血症）。
**研究结果**
**钠水平变化**
基线中位血清钠为131 mmol/L [130–133]，恩格列净治疗后升高至134 mmol/L [131–136]（p = .04），安慰剂阶段保持稳定（130 mmol/L [126–132]，p = .9）。这一结果确认了恩格列净对钠纠正的有效性。
**钠与BDNF的关联**
在总队列中，钠升高与BDNF升高显著相关（每1 mmol/L钠升高：估计值=0.44 ng/mL，p = .05）。调整治疗组、性别、年龄、基线钠和抗抑郁治疗后，该关联仍显著（每1 mmol/L钠升高：估计值=0.70 ng/mL，p = .048）。这提示钠纠正与BDNF水平升高之间存在独立正向关系。
**治疗交互作用**
交互分析显示，治疗组与钠变化之间存在显著交互作用（p = .03）。恩格列净治疗下，每1 mmol/L钠升高对应BDNF增加1.34 ng/mL，而安慰剂下仅增加0.28 ng/mL。这表明恩格列净可能增强钠变化对BDNF的效应，存在治疗特异性作用。
**亚组分析**
在恩格列净治疗后，达到正常钠血症（≥135 mmol/L）的4名患者中位BDNF升高2.01 ng/mL，而仍处于低钠血症的5名患者中位BDNF降低2.33 ng/mL，差异未达统计学显著性（p = .29），但趋势支持钠正常化与BDNF升高相关。
**MoCA评分**
MoCA总分及执行功能子评分在恩格列净与安慰剂阶段间无差异（恩格列净：中位26.0；安慰剂：中位27.0），且BDNF变化与MoCA变化无显著关联。这可能受限于样本量较小（仅9例）。
**讨论与结论**
研究讨论部分指出，这是首次临床证据表明钠纠正与神经认知生物标志物BDNF升高相关。结合慢性低钠血症对认知功能的负面影响，钠正常化可能通过BDNF介导神经保护和突触形成。值得注意的是，恩格列净治疗下BDNF升高更显著，可能源于SGLT2抑制剂除纠正钠外的额外神经保护作用，如减少炎症和氧化应激，并可能通过改善脑胰岛素信号、上调胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）信号通路促进BDNF表达。研究局限包括样本量小、亚组分析效能不足，但交叉设计控制了混杂因素。研究结论翻译如下：总之，研究人员的发现提示，低钠血症纠正与神经认知生物标志物BDNF的升高相关。这强调了钠正常化对认知健康的影响，其中BDNF代表了一种有前景的外周神经认知保护及潜在突触形成的生物标志物。未来需要更大规模的研究进一步阐明血清BDNF在低钠血症临床管理及不同治疗方法中的作用。
