四甲基吡嗪通过NRF2/HO-1/GPX4途径抑制铁死亡，从而减轻脑缺血再灌注损伤

《Tissue and Cell》：Tetramethylpyrazine alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury via NRF2/HO-1/GPX4-mediated ferroptosis inhibition

　　

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  TMP能够减轻MCAO/R大鼠以及OGD/R神经元中的脑损伤，改善功能，并保护线粒体结构。
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  TMP可激活NRF2/HO-1/GPX4通路，增强抗氧化能力，同时抑制脂质过氧化和铁积累。
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  NRF2抑制剂ML385可部分抵消TMP的保护作用，这说明TMP的抗铁死亡效应依赖于NRF2。
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  网络药理学和代谢组学分析表明，TMP能调节与铁死亡相关的甘油磷脂和氨基酸代谢。

章节摘要

背景

脑卒中是由于动脉阻塞导致局部脑血流量突然中断，从而引发不可逆的脑损伤（Liu等人，2025年）。长时间或严重的缺血可能导致后续再灌注，这非但无法逆转损伤，还会加重脑组织损害，这种现象被称为脑缺血再灌注损伤（CIRI）（Guo等人，2023年；Zeng等人，2022年）。它是全球范围内导致死亡和残疾的重要原因，给社会带来了巨大负担

药物与试剂

TMP和丁基邻苯二甲酸酯（NBP）由梅伦生物科技有限公司提供。NRF2抑制剂（ML385）则从MedChemExpress购买。氯胺酮和硫代巴比妥钠来自EasyBiotech。TTC染色液和尼氏染色液均购自贝莱泰生物科技有限公司。丙二醛（MDA）、大鼠基质金属蛋白酶?9（MMP?9）活性检测试剂盒、超氧化物歧化酶（SOD）活性检测试剂盒、活性氧检测试剂盒、总谷胱甘肽

TMP可缓解CIRI模型大鼠的神经及病理损伤

讨论

CIRI是一种严重的、可能危及生命的神经系统疾病，其特点是脑组织供血不足。目前，该疾病的发病机制尚未完全明确，且现有的临床治疗方法极为有限，因此亟需开发新的治疗策略。TMP作为川芎的主要生物活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡以及保护线粒体的作用

结论

我们的研究结果表明，TMP在CIRI模型中具有神经保护作用，这一作用与抑制铁死亡以及激活NRF2/HO?1/GPX4通路有关。这些结果为进一步开展相关研究提供了理论依据。

伦理声明

所有动物实验均遵循ARRIVE指南（https://arriveguidelines.org）以及美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》（第8版）的要求进行。本研究已获得浙江汇通检测评估技术（集团）有限公司实验室动物福利与伦理委员会的批准（批准编号为HTDW?202504001）。

缩写说明

4-羟基壬烯醛（4-HNE）。

丁基邻苯二甲酸酯（NBP）。

脑缺血再灌注损伤（CIRI）。

基因本体论（GO）。

谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。

血红素加氧酶1（HO?1）。

京都基因与基因组百科全书（KEGG）。

丙二醛（MDA）。

基质金属蛋白酶?9（MMP?9）。

大脑中动脉阻塞再灌注模型（MCAO/R）。

核因子红细胞2相关因子2（NRF2）。

核因子κ轻链活化B细胞增强子（NF-κB）。

氧糖

资金支持

本研究得到了金华市中医药科技项目（编号：2024QN03）以及浙江省自然科学基金（编号：LQN25H280016）的资助。

CRediT作者贡献说明

龚学渊：可视化分析、方法学研究、实验实施。赵景芳：实验实施、定量分析。李振新：结果验证。龚恒佩：论文撰写与编辑、初稿撰写、项目管理、资金申请。卢银军：初稿撰写、可视化分析、软件应用、方法学研究。王凌峰：资源协调、项目管理、研究构思。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关联或个人关系。

龚恒佩|卢银军|王凌峰|龚学渊|赵景芳|李振新