《Oncogene》：Super enhancer-driven transcriptional reprogramming promotes abiraterone resistance via neuroendocrine transition and ferroptosis evasion in castration-resistant prostate cancer
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阿比特龙耐药性代表了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）管理中的一个主要临床挑战，然而维持这种耐药性的表观遗传机制仍知之甚少。特别是，超级增强子（SEs）如何重编程转录网络以促进这种治疗耐药性尚未完全阐明。在此，通过整合染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）和转录组
阿比特龙耐药性代表了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）管理中的一个主要临床挑战，然而维持这种耐药性的表观遗传机制仍知之甚少。特别是，超级增强子（SEs）如何重编程转录网络以促进这种治疗耐药性尚未完全阐明。在此，通过整合染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）和转录组分析，研究人员在阿比特龙耐药的CRPC细胞中鉴定出异常激活的致癌性SEs，这些SEs驱动转录因子ELF3和JUNB的转录上调。重要的是，SE驱动的ELF3/JUNB轴通过诱导WNT11介导的神经内分泌转化促进阿比特龙耐药性。同时，这种转分化状态与铁死亡耐药性密切相关，证据是关键的铁死亡保护基因（包括FTH1和GPX4）的上调。相反，破坏ELF3/JUNB-WNT11轴显著恢复了阿比特龙敏感性，并在体外和体内触发了CRPC细胞的铁死亡。总之，研究人员的发现强调了靶向SE驱动的转录程序是克服CRPC中阿比特龙耐药性的一种有前景的策略。
前列腺癌进展至去势抵抗性（CRPC）状态是治疗中的重大挑战，阿比特龙耐药性问题尤为突出。尽管雄激素受体（AR）相关机制已被广泛研究，但表观遗传调控在耐药性中的作用仍不明确。超级增强子（SEs）是驱动关键基因转录激活的顺式调控元件簇，在肿瘤发生和治疗耐药中发挥重要作用，但其在CRPC阿比特龙耐药中的具体机制尚不清楚。铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，与肿瘤抑制相关，但铁死亡在阿比特龙耐药中的作用未被探索。研究人员通过整合表观基因组和转录组分析，发现SEs驱动的转录因子ELF3和JUNB在阿比特龙耐药CRPC中形成相互增强的转录调控枢纽，通过WNT11介导的神经内分泌转化和铁死亡逃逸协同促进耐药，靶向该轴可能是克服耐药性的有效策略。该论文发表在《Oncogene》。
研究人员主要采用以下关键技术方法：H3K27ac染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）和转录组测序（RNA-seq）鉴定SEs及下游转录因子；CUT&Tag分析转录因子全基因组结合位点；通过siRNA和shRNA敲低、CRISPR-dCas9系统抑制增强子、双荧光素酶报告基因和免疫共沉淀（Co-IP）验证ELF3和JUNB的相互调控及功能；流式细胞术检测活性氧（ROS）和脂质过氧化；免疫荧光和免疫组化评估神经内分泌标志物及铁死亡相关蛋白；体内实验采用去势裸鼠皮下移植瘤模型。样本队列来源于广州医科大学第一附属医院泌尿外科标本库，包括4例CRPC肿瘤及配对癌旁组织和4例原发性前列腺癌。
**鉴定SE驱动的转录因子在阿比特龙耐药CRPC中**：通过整合H3K27ac ChIP-Seq和RNA-seq，在C42B-Abi耐药细胞中鉴定出642个特异性SEs，从中筛选出6个高表达的转录因子，其中ELF3和JUNB在CRPC临床样本中显著高表达且互为正调控，其高共表达与患者较差总生存期相关。
**SE驱动的转录因子ELF3和JUNB在阿比特龙耐药CRPC中相互调控**：CUT&Tag显示ELF3和JUNB共结合于彼此基因座上的增强子和启动子区域；双荧光素酶报告基因和CRISPR-dCas9抑制实验证实两者通过直接结合调控自身及对方表达；Co-IP证明两者存在蛋白互作；敲低任一因子均降低细胞增殖并增加阿比特龙敏感性。
**ELF3和JUNB在阿比特龙耐药CRPC中协调转录调控网络**：全基因组结合分析显示，两者共占据的增强子具有更高的H3K27ac信号和更强的靶基因表达，且更富集于SEs区域；RNA-seq和GSEA分析表明，两者共同调控的基因富集于神经内分泌信号通路和铁死亡通路。
**ELF3-JUNB轴促进阿比特龙耐药CRPC的恶性生物学行为**：敲低ELF3或JUNB抑制C42B-Abi细胞增殖、迁移和集落形成，并增强阿比特龙敏感性；过表达两者在敏感细胞中诱导耐药表型；联合敲低产生协同抑制效应，且回补实验证实两者功能相互依赖。
**ELF3和JUNB在阿比特龙耐药CRPC中调控神经内分泌信号通路**：C42B-Abi细胞呈现神经内分泌形态，GSEA显示其与神经内分泌前列腺癌（NEPC）细胞系NCI-H660高度相似；敲低ELF3或JUNB降低神经内分泌标志物NSE和SYN的表达；整合分析发现WNT11是共同靶基因，且WNT11敲低抑制神经内分泌标志物、增殖和迁移，过表达则相反；WNT11回补可挽救敲低ELF3/JUNB的表型；WNT抑制剂Wnt-C59与阿比特龙联用产生协同抗肿瘤效应。
**ELF3-JUNB轴与AR的相互拮抗关系驱动NEPC样转化**：C42B-Abi细胞中AR表达降低，而ELF3和JUNB升高；单细胞数据集显示CRPC向NEPC进展中ELF3/JUNB上调、AR下调；敲低ELF3或JUNB增加AR表达，而敲低AR上调ELF3/JUNB，且该互作仅在耐药细胞中特异存在。
**ELF3和JUNB通过转录激活FTH1和WNT11赋予CRPC铁死亡耐药性**：C42B-Abi细胞对铁死亡抑制剂Ferrostatin-1具有耐药性；敲低ELF3或JUNB增加ROS、脂质过氧化和铁离子水平；CUT&Tag和RNA-seq发现FTH1和GPX4为共同靶基因，且敲低降低其表达；Ferrostatin-1处理可恢复敲低细胞的增殖和阿比特龙耐药性；WNT11敲低增加脂质过氧化并降低FTH1/GPX4，过表达则相反，且WNT11回补可挽救敲低ELF3/JUNB的效应。
**体内实验验证ELF3/JUNB轴介导CRPC对阿比特龙的耐药性**：在去势裸鼠皮下移植瘤模型中，敲低ELF3或JUNB显著抑制肿瘤生长；免疫组化和Western blot证实敲低组中WNT11、NSE、FTH1和GPX4表达降低，表明该轴在体内通过神经内分泌分化和铁死亡调控阿比特龙响应。
讨论部分总结：该研究揭示了SE驱动的ELF3/JUNB-WNT11轴通过协同促进神经内分泌分化和抑制铁死亡来驱动阿比特龙耐药，为理解CRPC进展机制提供了新视角，并提出了靶向该转录程序的治疗策略。研究结论：研究人员揭示了一个由SE驱动的转录程序（ELF3/JUNB–WNT11轴），该轴通过协调神经内分泌分化和铁死亡抑制促进阿比特龙耐药，这些发现加深了对前列腺癌进展机制的理解，并为靶向治疗耐药性恶性肿瘤提供了转化框架。
