综述：运动作为阿尔茨海默病的系统性预防和管理策略：通过代谢、神经血管、抗炎和再生机制恢复脑-体稳态

《Cells》：Exercise as a Systemic Prevention and Management for Alzheimer’s Disease: Restoring Brain–Body Homeostasis Through Metabolic, Neurovascular, Anti-Inflammatory, and Regenerative Mechanisms

　　

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，在老龄化社会中仍是一个重大的未满足医疗挑战。尽管淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau蛋白病理是AD的标志性特征，但许多靶向Aβ和tau疗法的有限疗效表明，AD源于系统性和大脑功能障碍。衰老相关的稳态衰竭——包括肝脏代谢、血管、神经内分泌、炎症、氧化和线粒体功能障碍——促进神经毒性Aβ和tau物种的积累，最终驱动神经变性和损害内源性神经再生。新出现的证据表明，规律的身体运动诱导代谢、心血管和神经内分泌适应，改善肝脏代谢功能、脑血流量、氧气输送、线粒体活性、废物清除途径和大脑健康。运动诱导的骨骼肌-脑串扰通过释放肌因子和细胞外囊泡进一步促进这些益处，它们调节全身细胞间通讯以调节神经血管功能、神经可塑性和神经再生。总之，这些适应减少慢性炎症和氧化应激，同时增强相互连接的周围和大脑系统的恢复力。因此，身体运动可能代表一种多方面的预防和治疗策略，能够恢复脑-体稳态并减轻AD进展。本综合综述讨论了AD发病机制中衰老相关的系统性机制，并总结了运动介导的保护对抗AD进展的最新进展。

1. 1.
   引言
   阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，也是全球痴呆的最常见原因。衰老是AD最强的危险因素，日益被认为是一种渐进性的系统性和大脑稳态衰退状态。年龄相关的肝、脑血管、免疫、肌肉骨骼和神经内分泌系统功能障碍导致代谢、血管和炎症紊乱，促进神经毒性因素（包括Aβ、过度磷酸化的tau、氧化蛋白、受损线粒体和炎症介质）的积累。尽管针对Aβ、tau、神经炎症和氧化应激的治疗努力广泛，有效的疾病修饰治疗仍然有限。因此，越来越多的关注指向系统性预防策略，旨在维持代谢和再生稳态。规律运动作为一种有前景的非药物干预出现，可能延缓衰老相关的系统功能障碍，同时减少慢性炎症和氧化应激，促进成人海马神经发生和神经可塑性。
2. 2.
   AD作为衰老相关的多因素神经退行性疾病
   2.1 AD的经典病理标志：淀粉样蛋白-β和tau病理
   Aβ和tau是AD发病机制的核心贡献者。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶依次切割产生。可溶性Aβ寡聚物被认为是最具神经毒性的物种，与神经元表面受体（包括跨膜蛋白97（TMEM97））相互作用，启动下游信号导致神经炎症和神经变性。tau病理在神经元内发展，过度磷酸化的tau聚集破坏微管，损害轴突运输。传统上，淀粉样级联假说认为Aβ沉积是引发tau病理、神经炎症、氧化应激和神经变性的初始事件，但许多靶向Aβ和tau疗法的有限疗效表明AD不能仅用单向级联解释。在生理条件下，Aβ、tau和其他脑废物通过多种途径清除，包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导的血脑屏障（BBB）转运、酶降解、细胞吞噬、自噬-溶酶体途径和外周清除系统。类淋巴系统也通过水通道蛋白4（AQP4）依赖的星形胶质细胞途径促进脑废物清除。

2.2 废物清除受损和肝功能不全在AD中的作用

清除神经毒性分子传统上被认为主要发生在中枢神经系统（CNS）内。然而，新出现的证据表明肝脏也在Aβ和tau清除中发挥重要作用。约40-60%的脑源性Aβ可能进入外周循环。肝脏作为循环Aβ的主要外周清除器官，通过多种受体介导的摄取和降解途径去除肽。通过持续从血液中去除循环Aβ，肝脏可能帮助维持外周“汇”效应，促进神经毒性因素从大脑流出。衰老相关的肝损伤和代谢肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD））可能降低外周清除能力并削弱外周“汇”效应。此外，衰老相关的肝功能和胆汁酸代谢改变与认知障碍相关。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）等受体作为内分泌信号分子，影响血管、代谢和炎症稳态。APOE ε4等位基因是迟发性AD最强的遗传风险因素，促进脑淀粉样蛋白病理，同时导致系统性代谢功能障碍，包括肝脏和大脑能量代谢改变，这可能通过外周和中枢机制增加AD易感性。

2.3 AD中的脑低灌注、缺氧和神经元应激

大脑由于其高代谢需求和有限的能量储存能力，特别容易受到低灌注和缺氧的影响。衰老相关的心血管和脑血管功能障碍导致慢性脑低灌注和组织缺氧。实验研究表明，在生理或短暂缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导适应性反应，促进神经元存活和组织修复。然而，慢性和持续的缺氧可能压倒这些代偿机制。持续HIF-1α激活诱导小胶质细胞代谢重编程，将细胞代谢从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解，损害线粒体功能和吞噬能力。同时，缺氧诱导的冷诱导RNA结合蛋白（Cirbp）下调进一步加剧线粒体功能障碍，导致氧化应激、海马神经发生受损、神经炎症和进行性神经元损伤。慢性缺氧还直接导致AD的核心分子病理，与β-分泌酶（BACE1）表达增加相关，使APP加工向淀粉样生成途径转变，增强Aβ产生。缺氧应激还通过激活tau激酶同时抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）促进tau过度磷酸化和聚集。

2.4 慢性炎症和氧化应激作为神经变性的主要驱动因素

慢性炎症和氧化应激日益被认为是主动促进AD进展的核心病理机制，而不仅仅是Aβ和tau积累的下游后果。衰老相关的系统功能障碍被认为是神经炎症过程的重要上游驱动因素，促进小胶质细胞启动，损害免疫稳态。作为CNS的驻留免疫细胞，小胶质细胞通过吞噬清除Aβ、凋亡细胞和细胞碎片，在维持大脑稳态中起核心作用。在衰老过程中，持续的缺氧、炎症、代谢、氧化和蛋白毒性应激逐渐损害小胶质细胞的稳态功能，推动向疾病相关小胶质细胞（DAM）表型转变。DAM的特征是吞噬受体（包括髓系细胞触发受体2（TREM2）、补体受体3（CR3）、LRP1和MerTK/AXL）表达增加，以及溶酶体活性增强、脂质代谢重编程和促炎介质（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6）产生增加。持续的小胶质细胞激活随后促进星形胶质细胞反应性，产生炎症介质和神经毒素，放大神经炎症和神经元功能障碍。衰老逐步建立促氧化环境，与神经炎症协同驱动AD的三大病理标志：Aβ积累、tau过度磷酸化和慢性炎症。系统性氧化应激可能通过血管功能障碍、BBB损伤和循环炎症介质进一步加剧大脑氧化应激。氧化环境通过上调BACE1和促进γ-分泌酶活性促进淀粉样生成APP加工。Aβ通过金属催化的芬顿反应放大氧化应激，导致脂质过氧化、线粒体功能障碍和神经元损伤。同时，过量的活性氧（ROS）激活应激响应激酶（特别是p38 MAPK），促进tau过度磷酸化、微管不稳定和神经纤维缠结（NFT）形成。

2.5 AD中的线粒体功能障碍和细胞外囊泡介导的细胞间通讯

衰老相关的线粒体功能障碍已成为系统稳态衰竭的基本驱动因素和AD发病机制的关键贡献者。作为主要细胞ATP来源，线粒体对神经元功能至关重要，其进行性功能障碍将衰老与AD联系起来。在衰老过程中，电子传递链（ETC）活性下降损害ATP产生，同时促进电子泄漏和过量的线粒体ROS（mtROS）生成。线粒体质量控制（通过协调的裂变、融合和线粒体自噬维持）也严重受损。Dynamin-related protein 1（Drp1）介导的裂变失调，以及PTEN诱导的激酶1（PINK1）/Parkin和受体介导的线粒体自噬（如BNIP3、NIX和FUNDC1）受损，促进功能失调线粒体积累，导致过量mtROS产生、ATP耗竭和慢性炎症信号。此外，线粒体相关内质网膜（MAM）功能障碍破坏ER-线粒体Ca²⁺信号和生物能量学，进一步损害细胞稳态。这些衰老相关的缺陷创造了一个允许环境，其中Aβ和过度磷酸化的tau进一步加剧Drp1依赖性线粒体裂变，促进线粒体损伤相关分子模式（mtDAMP）释放、氧化应激增强和进行性神经元功能障碍。细胞应激和线粒体功能障碍刺激携带线粒体成分、炎症介质和调节性microRNA的细胞外囊泡（EV）释放，从而促进细胞间通讯，传播氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍。相反，EV相关的microRNA调节线粒体生物发生、线粒体动力学和线粒体自噬，建立了双向的线粒体-EV-microRNA信号网络。

2.6 AD中成人海马神经发生受损和NSC功能障碍

除了促进慢性炎症和氧化应激外，线粒体功能障碍和衰老相关的EV介导的细胞间通讯改变逐渐损害成人大脑的再生能力，破坏神经干细胞（NSC）维持和成人海马神经发生。在哺乳动物中，内源性神经元产生由位于特殊神经发生生态位内的NSC维持，最显著的是海马齿状回的颗粒下区（SGZ）和侧脑室周围的室下区（SVZ）。在衰老和AD中，NSC激活、神经元分化、成熟以及新生神经元的功能整合受损逐渐减少神经发生能力。在衰老和神经退行性海马生态位中，脂滴积累的小胶质细胞表现出严重的吞噬功能障碍，导致Aβ清除受损和神经毒性碎片积累。此外，代谢功能障碍激活小胶质细胞NLRP3炎症小体，导致caspase-1激活、Gasdermin D（GSDMD）切割、IL-1β成熟和细胞焦亡。这些功能障碍的小胶质细胞释放过量的ROS和促炎细胞因子，产生抑制成人海马神经发生的慢性和氧化性生态位。Aβ寡聚物抑制NSC自我更新并改变神经元分化，而过度磷酸化的tau破坏细胞骨架组织、轴突运输和新生神经元成熟。这些病理改变破坏了多个神经发生信号通路，包括Wnt/β-catenin、Notch、Shh和营养因子依赖性信号传导。线粒体功能障碍和受损的生物能量学可能进一步损害高度代谢活跃的神经元祖细胞的增殖和成熟。

2.7 衰老相关的脑-体稳态衰竭：AD的基础机制

衰老相关的系统性和大脑稳态衰竭的概念得到相互关联的标志支持，包括基因组不稳定性、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调。这些衰老相关过程通过自我强化的致病网络相互作用，逐渐损害细胞维持、修复和再生。在细胞水平，衰老相关的衰老通过衰老相关分泌表型（SASP）因子的分泌促进组织功能障碍，导致称为“炎性衰老”的慢性低度炎症状态。同时，线粒体功能障碍增加ROS产生，加剧基因组不稳定性、蛋白质稳态失败和细胞衰老。这些改变建立了一个前馈循环，其中氧化应激、炎症和受损的细胞质量控制系统逐渐相互加强，加速组织退化和稳态能力丧失。衰老的后果扩展到影响多个支持大脑健康的器官系统。下丘脑和相关的神经内分泌网络（包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴）作为全身稳态的关键整合器，协调能量代谢、内分泌信号、昼夜节律、免疫反应和对生理应激的适应。在CNS内，这些系统性改变与年龄相关的大脑变化（包括BBB破坏、类淋巴清除受损、脑低灌注、慢性神经炎症、蛋白毒性应激和神经再生能力下降）汇聚。通过相互作用，系统性和大脑功能障碍逐渐相互放大，导致稳态恢复力进行性丧失，有利于Aβ和tau病理积累、神经元功能障碍和认知衰退。

1. 3.
   运动作为AD的系统性预防和治疗策略
   3.1 身体运动和认知功能
   临床试验、前瞻性队列和神经影像分析已确立身体运动作为一种主要的行为干预，可以改变从轻度认知障碍（MCI）到临床AD的认知衰退轨迹。流行病学追踪表明，中年高水平的身体活动遵循剂量-反应关系，与痴呆风险降低30%至45%相关，并延迟临床症状发作。最近的运动在轻度记忆问题成人（EXERT）随机对照试验发现，久坐的遗忘型MCI老年人参加中等至高强度的有氧锻炼或低强度的拉伸和平衡锻炼，在12个月内保持了相对稳定的认知功能。在MCI和早期AD个体中，结构化运动程序改善认知表现，保留日常生活活动，减缓功能衰退。神经影像学研究揭示，这些临床益处伴随着老化大脑的结构和功能修饰，特别是在海马。容积MRI证明12个月的中等强度有氧方案可以部分抵消与年龄相关的萎缩，诱导海马前部体积增加1%至2%。功能MRI进一步显示，慢性运动增强了海马、前额叶皮质和后扣带回之间的连接性。

3.2 运动诱导的骨骼肌-脑通讯

运动诱导的骨骼肌-脑串扰通过收缩的骨骼肌和机械负荷的骨释放的因子介导。在运动期间，骨骼肌释放多种肌因子，包括irisin、组织蛋白酶B（CTSB）和IL-6，而机械刺激的骨分泌骨钙素等骨因子。这些循环因子共同促进骨骼肌-脑串扰，并通过BBB直接或间接通讯影响大脑功能，从而促进神经保护和神经可塑性。值得注意的是，irisin通过上调主要的Aβ降解酶脑啡肽酶增强Aβ清除，而CTSB和乳酸促进运动诱导的脑源性神经营养因子（BDNF）-原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）信号通路激活，从而增强突触可塑性和认知功能。骨钙素进一步支持神经递质调节、神经元存活和认知功能。此外，运动还参与整合的神经内分泌通讯网络，连接骨骼肌与多个外周器官。新出现的临床证据表明，几种运动诱导的肌因子在AD风险个体中发生改变，并可能有助于运动相关的认知益处。最近的研究表明，身体运动促进骨骼肌衍生的细胞外囊泡（SKM-EV）释放入循环。在AD小鼠模型中，这些EV穿过BBB并被小胶质细胞内化，其中EV货物miR-378a-3p通过靶向PI3K p110α途径重编程DAM，增强小胶质细胞吞噬作用，促进Aβ斑块清除，并改善认知功能。

3.3 身体运动改善线粒体功能障碍

规律身体运动也改善大脑内的线粒体功能障碍。急性或剧烈运动瞬时增加线粒体呼吸、ROS产生和循环mtDNA，引发紧密调节的兴奋反应，激活适应性细胞信号通路。运动诱导的肌因子（特别是irisin）激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号，直接磷酸化过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α），并与沉默信息调节因子1（SIRT1）介导的去乙酰化合作增强其转录活性。活化的PGC-1α促进调节氧化磷酸化、线粒体蛋白合成和线粒体生物发生的核基因协调表达，同时通过线粒体转录因子A（TFAM）依赖的线粒体DNA转录间接增强线粒体基因表达，从而增加线粒体含量和氧化能力。同时，AMPK磷酸化ULK1以启动自噬程序，从而促进线粒体自噬。在大脑中，增强的线粒体自噬通过选择性消除功能失调的线粒体发挥神经保护作用。运动还有助于恢复这些质量控制机制，正常化Drp1介导的线粒体裂变，促进通过Mitofusin（MFN1/2）和视神经萎缩1（OPA1）的线粒体融合，并激活PINK1/Parkin依赖和BNIP3、NIX和FUNDC1介导的线粒体自噬途径。此外，运动似乎维持MAM的结构和功能完整性，从而改善ER-线粒体通讯和Ca²⁺稳态。然而，最近的证据表明，过度的剧烈运动诱导的乳酸积累刺激骨骼肌释放富含mtDNA的线粒体衍生囊泡，这些囊泡在海马神经元中积累，通过激活cGAS-STING途径破坏突触线粒体能量稳态，最终导致突触功能障碍和认知障碍。

3.4 身体运动与神经血管稳态

身体运动通过增强脑灌注、维持BBB完整性和促进类淋巴清除来促进神经血管稳态。在运动期间，心输出量增加提高血管内皮上的层流剪切应力，刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和一氧化氮（NO）产生。增强的NO信号改善内皮功能，促进血管舒张，并保留脑血管反应性。同时，规律运动通过上调血管内皮生长因子（VEGF）诱导血管生成，从而增加毛细血管密度。此外，自愿跑步减少了清醒行为动物大脑皮层内瞬态局部缺氧微环境（“缺氧口袋”）的负担。重要的是，这种效应并不矛盾于运动诱导的缺氧响应信号的有益作用。运动增加代谢需求，可以瞬时激活HIF-1α依赖的适应性途径。临床前研究表明，运动减轻了动物模型中的BBB破坏。运动通过增强周细胞相关信号和内皮修复来维持神经血管单元完整性，同时增加紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin和ZO-1）的表达。此外，运动增强了类淋巴清除，通过增加的血管脉动和维持星形胶质细胞足突上的AQP4极化。这些适应促进间质液交换，并促进可溶性Aβ和过度磷酸化tau的清除。

3.5 身体运动、肝脏代谢和外周废物清除

肝脏作为系统代谢调节和大分子清除的中心枢纽，其功能完整性强烈影响CNS稳态。通过协调的肝-脑相互作用，运动可能通过增强代谢稳态、抑制系统炎症和促进外周废物清除来促进大脑健康，从而降低对AD相关病理的易感性。最近的证据进一步确定肝脏作为运动诱导神经保护的活跃内分泌介质。身体活动刺激肝脏合成和释放肝衍生的运动因子（exerkines）进入循环，其中糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1（GPLD1）已成为一个关键介质。虽然GPLD1不穿过BBB，但升高的肝脏GPLD1促进内皮靶标（包括组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP））的切割，从而增强脑血管重塑，保留BBB完整性，减少神经炎症，并改善衰老和AD小鼠模型的认知障碍。规律运动通过增强胰岛素受体信号传导和下游代谢途径改善肝脏胰岛素敏感性，从而抑制过度的糖异生并稳定系统葡萄糖稳态。此外，运动通过增加脂肪酸利用和线粒体功能同时减少肝脏脂肪变性和氧化应激来促进肝脏代谢稳态。这些适应减轻代谢功能障碍，降低代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险或严重程度，从而保护肝功能并减少与神经变性相关的系统紊乱。除了调节葡萄糖和脂质代谢外，运动还诱导系统代谢适应，影响具有直接神经保护潜力的循环代谢物。在这些适应中，运动促进犬尿氨酸代谢向神经保护性代谢物犬尿酸的产生转变，同时减少神经毒性下游代谢物的形成，从而限制氧化应激和神经炎症信号。此外，长时间运动增强肝脏脂肪酸氧化并刺激β-羟基丁酸（β-HB）的产生。因为β-HB容易穿过BBB，它可以作为替代的神经元能量底物，同时抑制CNS内的炎症途径和氧化应激。此外，通过减轻脂质过载和代谢应激，运动抑制Kupffer细胞活化，减少肝脏促炎细胞因子和其他炎症介质的产生。这些抗炎效应有助于改善肝脏稳态，并加强肝脏在系统代谢调节和解毒中的作用。最后，运动可能增强参与清除循环神经毒性因素的外周废物清除机制。实验证据表明，运动诱导的肝功能改善可能增强循环Aβ的外周清除，可能有助于促进Aβ从循环中清除的外周汇效应。然而，临床证据表明短期中等至高强度运动并不能显著降低AD患者的既定皮质Aβ沉积，这表明单纯增强外周清除可能不会立即转化为脑淀粉样蛋白负担的可检测减少。

3.6 身体运动、炎性衰老和氧化应激

身体运动作为一种有效的生理调节剂，诱导系统适应，稳定免疫功能，并增强细胞抗氧化防御。在临床活跃队列中的生物标志物分析表明，基线血清主要促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-1β）浓度持续降低，同时C反应蛋白（CRP）水平相应下降。这些抗炎效应通过多种机制介导，包括运动诱导的抗炎症肌因子释放、抑制NF-κB等促炎信号通路，以及减少内脏脂肪（慢性炎症介质的主要来源）。在CNS内，运动诱导的系统炎症减少可能限制过度的小胶质细胞活化和神经炎症反应。临床前研究一致表明，运动减弱胶质细胞活化，减少促炎细胞因子产生，并减少AD相关病理因素（包括Aβ寡聚物）的积累。新出现的证据进一步表明，运动促进小胶质细胞向修复性和神经保护性表型转变，同时抑制神经毒性炎症反应。此外，TREM2依赖的小胶质细胞信号也可能有助于运动的神经保护作用。在有氧运动抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体的研究中，已证明irisin依赖的机制减少神经炎症并改善认知功能。运动的抗氧化作用已在衰老和神经退化相关模型中得到证实。这些益处至少部分通过线粒体兴奋作用产生，即身体活动期间产生的瞬时ROS增加激活内源性适应性防御机制。这些短暂的氧化信号诱导抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达，从而增强细胞对氧化应激的抵抗力。运动还增加热休克蛋白（HSP）的表达，支持蛋白质质量控制和改善对氧化损伤的弹性。此外，规律运动促进线粒体生物发生和线粒体自噬，促进线粒体库的更新和功能失调线粒体的清除。

3.7 身体运动与成人海马神经发生

尽管运动的神经发生效应主要在动物模型中得到证实，但实验和转化研究一致认为身体活动是促进成人神经发生的有效非药物刺激，特别是在海马齿状回的SGZ和SVZ。运动诱导的肌肉收缩刺激外周肌因子和骨因子的释放，其中一些可以直接或间接影响大脑内的神经营养信号通路。实验研究已确定BDNF信号增加是关键介质，运动增强神经干细胞和祖细胞生态位中的BDNF表达和TrkB信号。BDNF-TrkB通路的激活促进神经祖细胞的增殖、存活和分化，并支持神经可塑性和神经元存活。同时，运动诱导的外周胰岛素样生长因子1（IGF-1）增加进一步增强了BDNF/TrkB信号，并有助于神经发生和神经保护反应。成人神经发生高度依赖于与局部毛细血管网络的结构和功能耦合，定义为神经血管生态位。身体运动通过eNOS激活和增强的血管生成促进该生态位的重塑和维护。在运动诱导的VEGF信号影响下，大脑微血管经历结构适应，支持内皮完整性，保留紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin）并促进局部血流。这些血管适应有助于维持营养、代谢底物（如乳酸）和旁分泌信号因子的递送，从而创造支持新生神经元形态成熟和功能树突分支的稳态微环境。同时，生物老化和AD通过骨形态发生蛋白（BMP）信号积累和慢性低度炎症促进成人NSC静止和衰老。实验研究表明，运动可以减弱神经发生生态位内的这些抑制信号。运动还被报道抑制海马神经发生生态位中的BMP信号，从而增加神经祖细胞增殖并增强神经发生活动。此外，有氧运动通过irisin/NLRP3依赖的途径恢复海马神经发生，抑制小胶质细胞炎症小体活化，从而改善老年动物的认知功能。通过这些对血管、炎症和干细胞调节途径的协调效应，运动可能促进静止NSC的再激活，并支持新生神经元增殖、成熟和整合到现有神经回路中。

3.8 身体运动作为系统性抗衰老干预

运动日益被认为是一种协调的多系统抗衰老干预，作用于分子、细胞和器官网络，以对抗生物衰老特征的生理恢复力进行性丧失和功能储备缩小（稳态狭窄）。通过靶向包括慢性炎症、代谢功能障碍、线粒体损伤和细胞衰老在内的生物衰老多个标志和驱动因素，运动解决了促成AD发病机制的 upstream 机制，而不仅仅是修饰下游疾病表现。来自系统评价、荟萃分析和随机对照试验的可靠证据证明了身体活动和寿命及健康寿命改善之间的明确剂量依赖关系。虽然评估人类绝对寿命的长期随机试验仍然不切实际，但运动干预一致改善生物衰老的替代标志物，包括系统炎症、胰岛素敏感性、代谢灵活性、心血管适能和身体功能。临床研究证明结构化运动减弱生物衰老的表观遗传和蛋白质组学特征。运动还作为一种有效的衰老相关分泌表型（SASP）信号抑制干预，减少细胞衰老的生物标志物。此外，新出现的证据表明某些运动方式（特别是高强度间歇训练）可能发挥衰老溶解样效应，减少人体骨骼肌中的衰老细胞负担。这些益处共同转化为年龄相关慢性病风险和全因死亡率的降低。新出现的证据进一步表明，身体活动有利地调节自主和神经内分泌功能。临床研究表明，有氧运动增强副交感神经活动，改善心率变异性，并减少慢性交感神经过度激活，从而恢复自主平衡和改善心血管调节。规律运动还降低基础循环皮质醇水平并稳定昼夜皮质醇节律，将神经内分泌系统从慢性分解代谢状态转变为更具适应性和稳态的概况。因此，改善的HPA轴调节减少慢性糖皮质激素暴露，从而可能减轻应激诱导的免疫激活和年龄相关的炎性衰老。除了对神经内分泌调节的影响外，运动还维持骨骼肌质量、骨密度、肝脏代谢功能、肠道微生物群稳态、肠道屏障完整性和代谢灵活性，同时降低衰弱、肌肉减少症、骨质减少和胰岛素抵抗的风险。这些适应有助于维持身体独立性，并减少与衰老相关的系统代谢和炎症负担。通过其系统和大脑稳态的综合效应，运动抵消多种分子和细胞神经变性驱动因素，并代表了促进健康大脑老化和降低AD风险的希望策略。

3.9 运动处方和临床考虑

不同的运动方式产生互补的神经保护作用，可共同抵消AD的多因素发病机制。有氧运动与心血管功能、脑血流量、代谢调节和认知表现的改善最为一致地相关，而抗阻训练有助于保留骨骼肌质量、胰岛素敏感性和整体身体恢复力。结合运动计划可能通过同时靶向衰老、心血管疾病和神经变性涉及的多个生物途径提供更广泛的系统益处。最近的系统评价进一步表明，运动的临床疗效不仅取决于方式，还取决于运动处方。荟萃分析证据表明，认知结果受运动强度、干预持续时间和训练频率的影响，强调运动剂量是治疗疗效的重要决定因素。此外，网络荟萃分析报告抗阻训练产生最大的整体认知和抑制控制改善，而有氧运动对记忆表现显示出最强效应，身心运动优先增强执行功能。干预频率、持续时间和参与者年龄显著影响治疗效果，突出了个体化运动处方的重要性。运动强度和训练量是生理适应的重要决定因素。规律的中等强度运动促进持续的抗炎症、抗氧化和神经保护反应，同时保持有利的安全性。相比之下，剧烈的或不习惯的高强度运动的急性发作可能瞬时增加氧化应激和炎症信号，特别是在老年人和有潜在健康状况的个体中。因此，运动计划应强调渐进式进展、长期依从性以及根据年龄、身体能力和认知状态的个体化。尽管对AD预防的最佳运动处方尚未完全确定，但现有证据一致支持结构化身体活动作为有效的非药物干预。尽管有令人信服的机制和流行病学证据支持运动的益处，但老年人随机对照试验产生了混合结果。这些不一致的发现可能反映参与者异质性、干预持续时间、依从性和AD的漫长临床前阶段。因为AD病理在症状出现前几十年就发展，晚年实施的运动干预可能不如在中年实施的干预有效，那时代谢、血管和神经炎症功能障碍更容易被修改。这些观察结果强调了早期和持续的身体活动作为预防策略的重要性。

1. 4.
   结论和未来展望
   身体运动通过调节AD涉及的多个相互关联的机制发挥广泛的神经保护作用。除了对神经元功能的直接影响外，运动作为一种系统性干预，增强代谢、心血管、免疫和神经内分泌稳态，从而在衰老过程中保留系统和大脑的复原力。通过这些综合适应，运动可能减轻Aβ和tau病理，减少神经炎症和氧化应激，支持神经血管完整性，并促进健康的大脑老化。尽管支持运动益处的证据越来越多，但仍存在一些挑战。运动方案在研究之间差异很大，限制了为不同认知衰退阶段的患者制定标准化且个体化的建议。虽然运动与认知功能之间的剂量-反应关系日益得到认可，但对于不同认知衰退阶段的个体，最佳运动剂量和方式仍有待确定。此外，运动诱导的神经保护的分子机制和系统适应的相对贡献仍不完全清楚。目前还不清楚遗传因素（如APOE ε4）、代谢状态、肠道微生物组组成和其他个体特征如何影响对运动的反应性。此外，缺乏能够客观评估对运动的生物学反应或指导最佳运动剂量的验证生物标志物。尽管有氧和抗阻运动似乎对认知领域有不同影响，但具体运动方式优先靶向不同神经网络和认知功能的程度需要进一步研究。大型纵向随机对照试验结合多组学和生物标志物分层对于解决这些知识空白至关重要。未来的研究应该从一般生活方式建议转向精确的、生物标志物引导的运动处方。人工智能驱动的遗传风险因素（如APOE ε4状态）、基线tau负担、身体素质、运动响应生物标志物（如irisin、CTSB和EV）、远程诊断、可穿戴生物传感器和虚拟现实康复的整合，可能实现实时个性化优化运动强度、持续时间和频率。同时，更深入地理解运动调节的脑-体串扰和开发可扩展的策略以改善长期运动依从性，对于最大化基于运动的干预在AD中的临床转化至关重要。