《Cells》：The Interactions of Tau, RNA, and Stress Granules in Neurodegenerative Disease: A Comprehensive Review
编辑推荐：
RNA在19世纪末的发现彻底改变了研究人员对细胞生物学的理解。随后的六十年里，进一步的发现揭示了RNA在蛋白质合成中的关键作用。然而，如今驱动RNA代谢的机制仍然神秘。鉴于其基本的细胞作用，RNA改变与疾病密切相关，包括由RNA结合蛋白积累病理定义的毁灭性神经
RNA在19世纪末的发现彻底改变了研究人员对细胞生物学的理解。随后的六十年里，进一步的发现揭示了RNA在蛋白质合成中的关键作用。然而，如今驱动RNA代谢的机制仍然神秘。鉴于其基本的细胞作用，RNA改变与疾病密切相关，包括由RNA结合蛋白积累病理定义的毁灭性神经退行性疾病。例如，RNA结合蛋白TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）的错误定位是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）TDP-43的病理特征。另一组超过20种神经退行性疾病，称为tau蛋白病（tauopathies），其特征是tau蛋白的异常积累。类似地，tau结合RNA促进病理结构形成的新概念强调了RNA稳定性在tau蛋白病中的重要性。然而，RNA-tau相互作用的动态和后果仍不清楚。本综述全面整理了连接tau、RNA和应激颗粒（stress granules, SGs）的关键发现。这些发现很重要，因为它们可能为设计治疗策略提供新的机会。
论文主体部分总结如下：
**2. Tau**
Tau是一种 intrinsically disordered protein，主要功能是稳定微管（microtubules），但最新数据表明其参与多种其他过程。Tau由染色体17q21上的MAPT基因编码，包含N端（氨基酸1-150）、脯氨酸丰富区（PRR，氨基酸151-243）、微管结合区（MTBR，氨基酸244-369）和C端（氨基酸370-441）。由于可变剪接，tau包含3个或4个MTBR重复（3R或4R）以及0-2个N端插入（0N、1N或2N），形成长度352-441个氨基酸的异构体。成人脑通常等比例表达3R和4R tau，但比例随年龄变化，胎儿tau主要为3R型。
**2.1 非经典tau功能：超越微管**
近期研究表明tau具有除微管稳定外的其他功能。内质网（ER）应激是神经退行性疾病的常见特征，2013年发现病理tau与ER的相互作用。tau增加促进未折叠蛋白反应（UPR），激活蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）以减少进入ER的蛋白质翻译。2015年鉴定出92个tau相关ER蛋白，其中77个为新发现，39个在AD脑中独特，包括核糖体蛋白rpL28和rpLP0。神经原纤维缠结（NFTs）包含75个tau相互作用蛋白，主要与磷酸化tau相关。磷酸化tau与神经元特异性蛋白的相互作用强于非磷酸化tau，且在泛素-蛋白酶体和溶酶体系统富集。2022年，在iPSC来源神经元中使用APEX2标记的2N4R tau并引入P301L和V337M突变，发现tau的N端和C端具有不同相互作用，且直接参与线粒体生物能学，如ATP/ADP转运体SLC25A4。tau还与剪接体组分相互作用，在果蝇中剪接体改变促进tau毒性。
**2.2 tau修饰**
tau可经历多种翻译后修饰（PTMs），包括糖基化、硝化、糖化、泛素化和磷酸化，影响约35%的氨基酸残基。tau过度磷酸化和聚集是AD的关键病理特征，过度磷酸化tau富集于配对螺旋丝（PHFs）和NFTs。tau磷酸化是结合亲和力的重要生理调节因子，但过度磷酸化导致tau从微管解离、错误折叠并聚集为寡聚体。寡聚体先于PHFs和NFTs形成，可溶性或不溶性，参与播种、扩散、缠结形成、神经元毒性和记忆损伤。此外，超过60种MAPT突变与神经退行性疾病相关，如P301L（仅见于4R tau，与FTD相关，促进β-折叠和PHF形成）、P301S（类似P301L）、ΔK280（缺失导致3R tau增多）和S320F（减少微管形成并诱导失去磷酸化位点）。转基因模型过表达这些突变提供了关键信息，新开发的P301L/S320F联合模型以及敲入模型显示激进病理和认知缺陷。
**2.3 tau在神经退行性疾病中的作用**
AD以Aβ斑块和过度磷酸化tau的NFTs为病理特征，tau的毒性构象和聚集导致tau蛋白病。tau蛋白病分为原发性和继发性：原发性中病理tau沉积先于其他致病驱动因素；继发性中其他毒性因素（如Aβ）先于tau病理。AD中tau病理按Braak分期（I-VI）扩散，从经内嗅区开始至全脑。2016年建立A/T/N系统（Aβ沉积、tau缠结、神经退行性变）。原发性年龄相关tau蛋白病（PART）以NFTs为主，限于Braak IV且无Aβ斑块。进行性核上性麻痹（PSP）是原发性4R tau蛋白病，特征为球状NFTs、簇状星形胶质细胞和少突胶质细胞完整性受损。磷酸化在tau聚集和毒性中起重要作用，S305位点在MTBR中影响AD而非PSP的播种活性。FTD相关的tau突变（FTLD-MAPT）中，灰质tau负荷与神经退行性变严重程度相关，且受异构体影响。慢性创伤性脑病（CTE）与重复性轻度创伤性脑损伤（rmTBI）相关，tau病理具有独特磷酸化表位。帕金森病中tau常作为α-突触核蛋白聚集的继发性病理出现。tau病理也影响外周组织，如肌无力。
**3. RNA**
**3.1 不同RNA及其功能**
RNA链采取多种结构并执行多种功能，主要包括信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）和核糖体RNA（rRNA）。其他非编码RNA包括小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）。mRNA在核糖体中与tRNA共同翻译，tRNA由真核延伸因子1α（eEF1α）识别，密码子通过A位点、P位点和E位点。tRNA摇摆位点（U34）可通过延长子复合物或胞质硫尿苷酰酶亚基1/2修饰，增强解码过程，并与mTORC1协同维持核糖体蛋白合成。tRNA还可通过其他方式修饰，突变导致线粒体疾病如MELAS和MERRF，以及核tRNA突变导致家族性自主神经功能障碍、ALS等。
**3.2 RNA与tau的相互作用**
tau是RNA结合蛋白，与rRNA、tRNA、mRNA、单链和双链RNA相互作用。tau与RNA的相互作用依赖于MTBR和PRR区域。RNA的负电荷中和tau的正电荷残基，促进tau聚集成PHFs。在HEK细胞和iPSC神经元中，tau主要与tRNA结合，集中在反密码子环。tau与RNA相互作用形成液滴（凝聚层），随时间呈现病理构象。AD脑中，齿状回和CA1区的核糖体基因mRNA在晚期Braak阶段下调，28S rRNA在Braak III-IV期下调，晚期上调。AD tau纤维主要结合18S rRNA、mRNA、线粒体RNA和miRNA。重组tau（tau40）仅与18S rRNA结合，形成配对纤维。tau与mRNA的相互作用影响转录，通过替代性多聚腺苷酸化、剪接体关联和核染色质。Poly(A)-RNA促进tau寡聚化，诱导纤维形成。
**3.3 RBP与tau的相互作用**
tau与多种RNA结合蛋白（RBP）相互作用，如Musashi1和Musashi2（MSI1/2），在AD脑中与tau寡聚体共定位，促进核定位和积累，破坏核运输。TDP-43是RBP，在ALS和FTD中形成病理聚集，与tau共定位并加剧tau病理。tau与TDP-43形成不规则凝聚物，促进TDP-43聚集，同时抑制tau纤维形成但增加寡聚体。lncRNA GAS5在AD中上调，增加认知功能障碍、tau磷酸化和Aβ产生。
**4. 应激颗粒**
应激颗粒（SGs）是细胞应激的主要响应，为无膜RNP组装体，包含mRNA、非编码RNA、RBP、翻译起始因子、核糖体组分和poly(A)序列。SGs形成由eIF2α磷酸化或eIF4A非依赖通路触发，旨在从多聚核糖体释放mRNA。应激源包括热、氧化、饥饿，抑制翻译起始促进SG形成。SGs是瞬时的，应激缓解后解聚，但慢性应激导致SGs异常积累和翻译持续降低。
**4.1 SGs与翻译**
SGs中40S小亚基浓度高于60S亚基和功能性80S单核糖体，保护40S亚基免受降解。SGs主要包含mRNA（如肌动蛋白）和少量非编码RNA。从多聚核糖体隔离的mRNA可在SGs和P体之间动态转移，活细胞成像显示活跃翻译的mRNA也被招募至SGs，表明翻译抑制并非SG本身所致。
**4.2 SGs与tau**
SGs含有超过400种蛋白质，其中252种为RBP。长期应激下SGs聚集，类似tau聚集。SGs通过微管或肌动蛋白运输，与β-微管蛋白有高亲和力。SGs在神经退行性疾病中常见，如ALS、FTD、AD、亨廷顿病。SG标志物如TIA-1与病理磷酸化tau共定位，且TIA-1与tau共定位频率与tau聚集大小相关。随着tau病理进展，大多数tau-RBP关联减少，但特定RBP（如EWSR1、TAF15、hnRNPA0）积累。tau通过液-液相分离（LLPS）形成SGs，且mRNA加速这一过程。TDP-43和FUS也与SGs持续沉积相关，与tau共同作用。
**5. 讨论**
tau与mRNA、tRNA、rRNA相互作用，但驱动因素和分子后果尚不明确，是否存在RNA偏好也不清楚。SGs在tau蛋白病中丰富，应激下突触蛋白翻译可能被降低优先级。tau-RNA和tau-RBP相互作用是否诱导SG形成仍有待确定。许多研究分别探讨了tau-RNA关联、tau应激和tau神经退行性变，但尚未整合为完整通路。
**6. 结论**
tau最初被鉴定为微管稳定蛋白，但本综述强调tau在细胞过程和神经退行性疾病中扮演多种角色。tau相互作用和翻译机制在正常过程中存在，但可变得病理化并激活应激反应。SGs的出现常与异常tau积累同时发生。短暂应激下SGs可解离，但慢性应激（如神经退行性疾病）中SGs不解聚，形成负反馈循环，导致更多SGs、tau积累、翻译持续降低和错误增加。主要挑战是确定哪些相互作用最先发生，以揭示疾病通路和有效治疗靶点。tau与多种RNA、RBP和应激颗粒相互作用，但正常功能与病理驱动的界限仍未知。
