《Cells》：Chronic Social Stress and Immune Dysregulation: Integrating Neuroendocrine Signaling, Microbiota, and Tissue-Specific Responses
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心理应激产生于个体感知需求超出其应对能力时。社会应激可以是急性的，例如进行演讲，导致心率、血压和神经内分泌激活的短暂增加，也可以是慢性的，其中应激源持续较长时间。慢性心理社会应激破坏免疫稳态，并导致焦虑、抑郁和创伤后应激，同时增加感染、炎症性和自身免疫性疾病、
心理应激产生于个体感知需求超出其应对能力时。社会应激可以是急性的，例如进行演讲，导致心率、血压和神经内分泌激活的短暂增加，也可以是慢性的，其中应激源持续较长时间。慢性心理社会应激破坏免疫稳态，并导致焦虑、抑郁和创伤后应激，同时增加感染、炎症性和自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢功能障碍和癌症的风险。持续应激激活相互连接的神经内分泌-免疫网络，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、交感-肾上腺髓质系统（SAM系统）和肠道微生物群-脑-免疫轴，导致持续的糖皮质激素和儿茶酚胺信号传导、肠道菌群失调、屏障完整性受损以及微生物代谢物谱改变。在本综述中，研究人员总结了这些轴重塑先天性和适应性免疫以及影响疾病易感性的分子和细胞机制。利用小鼠的社会失败和社会隔离作为模型系统，研究人员强调了慢性社会应激如何重新编程关键组织（包括肺、脑和肠道）中的免疫反应。
论文主体部分围绕慢性社会应激通过神经内分泌、微生物群和组织特异性途径重塑免疫系统的机制展开。**2. 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）** 部分阐述了HPA轴激活后释放糖皮质激素（GCs），GCs通过盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）发挥调节作用，并在应激状态下通过负反馈抑制HPA轴活性。**2.1 糖皮质激素** 方面，GCs分泌呈昼夜节律，其信号通过结合糖皮质激素反应元件（GREs）或与其他转录因子相互作用调控基因表达，同时巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可部分拮抗GC介导的免疫抑制。**2.2 糖皮质激素对免疫系统的调节** 指出GCs通过抑制Toll样受体（TLR）诱导的NF-κB和AP-1信号、诱导双特异性磷酸酶-1（DUSP1）、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ）和三联四肽重复序列蛋白（TTP）等机制发挥抗炎作用，同时上调IL-2Rα和IL-7Rα促进T细胞存活，并抑制T细胞激活和效应分化。**3. 交感-肾上腺-髓质轴（SAM轴）** 描述了交感神经系统（SNS）通过释放儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）触发“战斗或逃跑”反应，并直接支配淋巴器官调节免疫。**4. SNS对淋巴组织的神经支配** 详细介绍了骨髓、胸腺、脾脏和淋巴结中的交感神经支配及其功能。**4.1 骨髓** 中，β3-肾上腺素能受体信号抑制CXCL12表达，促进造血干细胞（HSCs）和祖细胞（HSPCs）的动员，驱动髓系生成；慢性应激通过促进HSC增殖和动员加剧炎症性疾病。**4.2 胸腺** 中，交感神经纤维通过β-和α1-肾上腺素能受体调节胸腺细胞分化，慢性应激可导致胸腺萎缩和T细胞输出减少。**4.3 脾脏和淋巴结** 中，去甲肾上腺素通过β2-肾上腺素能受体促进单核细胞动员和局部髓系生成，并调节淋巴细胞滞留和生发中心反应。**5. 肾上腺素能受体** 部分阐述了各亚型（α1、α2、β1、β2、β3）在免疫细胞中的表达和功能。**5.1 肾上腺素能受体与巨噬细胞** 中，β2-肾上腺素能受体信号抑制炎症因子（TNFα、IL-6）并促进IL-10，而α2-肾上腺素能受体信号增强促炎和抗菌功能，其效应取决于儿茶酚胺浓度和炎症状态。**5.2 肾上腺素能受体与树突状细胞** 中，β2-肾上腺素能受体信号抑制IL-12和IL-23，促进IL-10和IL-33，从而偏向Th17和Treg分化。**5.3 肾上腺素能受体与CD4 T细胞** 中，β2-肾上腺素能受体信号通过间接抑制IL-12和促进IL-23/IL-6，减少Th1分化并增强Th17分化。**5.4 肾上腺素能受体与CD8 T细胞** 中，β2-肾上腺素能受体信号抑制CD8 T细胞效应功能、代谢重编程和细胞毒性，并促进终末耗竭，而β1-肾上腺素能受体在耗竭T细胞中上调。**5.5 肾上腺素能受体与B细胞** 中，β2-肾上腺素能受体信号增强B细胞增殖和抗体产生，增加IgG1和IgE，影响保护性免疫和过敏反应。**6. 微生物群-肠-脑-免疫轴** 指出慢性应激通过改变肠道微生物组成（菌群失调）、破坏屏障完整性，导致细菌和代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）易位，从而激活外周和中枢免疫。**7. 慢性应激小鼠模型** 部分重点介绍了社会破坏应激（SDR）模型。**7.1 SDR模型** 通过每日与攻击性CD1小鼠接触，诱导焦虑样行为、HPA和SAM轴激活及免疫改变。**7.2 SDR对免疫调节的影响** 显示SDR诱导脾肿大、髓系生成增强、糖皮质激素抵抗性促炎表型，以及通过β-肾上腺素能信号和肠道微生物易位增强巨噬细胞抗菌活性。**7.3 SDR对病原体感染的影响** 分为病毒和细菌感染：**7.3.1 病毒感染** 中，SDR增强甲型流感病毒（IAV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的免疫应答，但加重泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒（TMEV）感染，取决于IL-6的作用。**7.3.2 肺部细菌感染** 中，SDR抑制老年小鼠肺泡巨噬细胞功能，降低IFN-γ并增加IL-10，导致结核分枝杆菌（M.tb）慢性感染控制失败。**7.3.3 肠道细菌感染** 中，SDR通过CCL2依赖的单核细胞募集和β-肾上腺素能信号驱动的氧化应激加重柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）诱导的结肠炎。**7.3.4 SDR对肠道微生物群和屏障的影响** 表明SDR降低乳杆菌属丰度，诱导上皮细胞氧化应激和细菌易位。**7.3.5 SDR对脑功能的影响** 显示SDR通过IL-1β、CCL2和CX3CL1信号募集骨髓源性单核细胞至脑区，激活小胶质细胞和内皮细胞IL-1R1信号，导致焦虑和社交回避；IL-6在单核细胞启动中起关键作用。**7.3.6 SDR对自身免疫疾病的影响** 发现SDR增加脑反应性自身抗体，与抑郁行为相关。**7.4 慢性束缚应激** 显示主要激活HPA轴，导致脾脏萎缩、红细胞生成增加，与SDR免疫表型不同。**7.5 社会隔离应激** 诱导抑郁样行为、肠道菌群失调和β2-肾上腺素能信号介导的CD8 T细胞功能障碍，促进肿瘤进展。**7.6 慢性应激的抵抗与易感表型** 指出易感表型与持续交感激活、髓系重编程、微生物依赖的免疫启动和神经免疫放大相关，而抵抗表型涉及有效的糖皮质激素敏感性和屏障完整性。**7.7 慢性社会应激的性别差异** 发现雌性小鼠在SDR中表现出类似神经免疫反应，但行为结果不同，可能涉及表观遗传调控。**8. 结论** 强调慢性心理社会应激通过差异激活HPA轴和SNS，重塑造血、屏障功能和微生物群，产生组织特异性免疫效应，β-肾上腺素能和IL-1/IL-6信号是潜在干预靶点。**9. 未来方向** 呼吁采用系统水平方法整合纵向多组学、高参数免疫表型和神经调控，以解析因果通路，并开发针对微生物群和神经免疫的预防和治疗策略。
